他汀類(lèi)和貝特類(lèi)降脂藥臨床聯(lián)合應用研究
劉治軍1，王滟2，楊莉萍11衛生部北藥學(xué)部，北京市 2衛生部北內分泌科，北京市100730
三羥基三甲基輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑(簡(jiǎn)稱(chēng)他汀類(lèi))是目前臨床應用最廣泛的調血脂藥 物之一,也是曾經(jīng)被認為很安全的一類(lèi)藥物，直到2001年西立伐他汀事件發(fā)生后,醫生和患者 開(kāi)始更加關(guān)注這類(lèi)藥物的安全性。我國目前臨床上應用的降脂藥物主要是他汀類(lèi)與貝丁酸 類(lèi)（簡(jiǎn)稱(chēng)貝特類(lèi)）。他汀類(lèi)主要降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），貝特類(lèi)升高高密度脂 蛋白膽固醇（HDL-C）和降低甘油三酯（TG）作用優(yōu)于他汀類(lèi)。由于FDA收到的31例與使用 西立伐 他汀導致嚴重橫紋肌溶解而死亡的報告中有12例合用吉非貝齊，因此臨床對他汀類(lèi)和貝特類(lèi) 聯(lián)合用藥的安全問(wèn)題一直存在爭議。本文通過(guò)檢索MEDLINE，并參考美國心臟病學(xué)會(huì )/美國心 臟協(xié)會(huì )/美國國家心肺和血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)臨床建議［1］, 以及最新的美 國國家膽 固醇教育計劃 (National Cholesterol Education Program，NCEP) 成人治療組Ⅲ (Adu lt Treatment Panel Ⅲ guidelines，ATP Ⅲ) 指導原則［2］，對他汀和貝特類(lèi) 降血脂藥物的聯(lián)合用藥情況進(jìn)行了綜述。
1、他汀類(lèi)和貝特類(lèi)藥物的作用機理和不良反應
1.1、他汀類(lèi)藥物
他汀類(lèi)藥物能選擇性抑制膽固醇合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶——HMGCoA還原酶,后者催化HMGCo A轉化 為膽固醇前體——甲羥戊酸,從而減少甲羥戊酸的產(chǎn)生,降低膽固醇和ApoB的含量,繼而 使 肝臟LDL-C受體活性上調，增加對血漿中LDL-C的清除,是目前降LDL-C作用最強的降脂藥。
他汀類(lèi)藥物導致的肌病，其發(fā)生機制尚不明確,可能包括下列因素:①他汀類(lèi)阻斷了合成輔酶 Q的中間產(chǎn)物——法基
尼焦磷酸(farnesylpyrophosphate)的產(chǎn)生,而輔酶Q參與線(xiàn)粒體氧化磷酸 化的電子傳遞,輔酶Q代謝降低引起肌細胞病變［3］; ②他汀類(lèi)與細胞色素P450系統 的交互作 用可能與肌病有關(guān)，已知當他汀類(lèi)與其他經(jīng)細胞色素P450尤其是CYP3A4同工酶代謝的藥物 如環(huán)孢素、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素某些抗真菌藥和煙酸類(lèi)合用時(shí)可增加肌肉毒性。
1.2、貝特類(lèi)藥物
貝特類(lèi)藥物可以顯著(zhù)降低TG。這類(lèi)藥物主要是通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶,使脂肪細胞內cAMP含 量減少,抑制脂肪組織水解,使血漿中游離脂肪酸含量減少,導致肝臟VLDL合成和分泌減少。 同時(shí)可增強脂蛋白酯酶活性,加速VLDL和TG的分解代謝。此外它還可抑制肝臟合成膽固醇,增 加膽固醇自腸道排泄,這樣可使血漿VLDL-C、TG、LDL-C及TC減少。貝特類(lèi)還可激活過(guò)氧化物 酶體增殖體激活型受體,增加Apo Al和HDL的合成。
1.3、肌病產(chǎn)生的機理
現在已經(jīng)知道,貝特類(lèi)能加重他汀類(lèi)引起肌病的危險,最初懷疑是貝特類(lèi)影響CYP3A4酶造成的 ，后來(lái)發(fā)現，他汀類(lèi)如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝細胞CYP3A4代謝,但貝 特 類(lèi)并不抑制P450系統。而新近研究表明,葡萄糖醛酸化是他汀類(lèi)清除的另一重要途徑,而貝特 類(lèi)能抑制他汀葡萄糖醛酸化作用［4，5］。
2、他汀類(lèi)和貝特類(lèi)的臨床應用情況
一般來(lái)說(shuō),降脂干預的首要目標是將LDL-C降至指南設定的目標水平或更低, LDL-C未達標時(shí), 首選他汀類(lèi)藥物；盡
管糖尿病和代謝綜合征的血脂異常特征表現為T(mén)G和小LDL顆粒升高,HDL- C降低,但多數患者的LDL-C未達標,仍應選用他汀類(lèi)藥物；而當LDL-C已在目標水平以下,HDL- C水平降低時(shí),應選用吉非羅齊等貝特類(lèi)藥物。對于混合型血脂異常,使用他汀不能滿(mǎn)意降脂 時(shí) ,可聯(lián)合使用合理劑量的貝特類(lèi)藥物。對于LDL-C≥190mg/dl的家族性高膽固醇血癥,應選擇 他汀與其它降脂藥物聯(lián)合使用。
3、他汀類(lèi)與貝特類(lèi)聯(lián)合用藥的安全性和有效性
Pauciullo［6］等對氟伐他汀(40mg/d)單用和聯(lián)合苯扎貝特(400mg/d)治療混合性高 脂血癥的 安全性和有效性進(jìn)行了研究，發(fā)現氟伐他汀與苯扎貝特聯(lián)合治療優(yōu)于任何一種單藥的治療效 果，可使LDL-C下降24%,TG下降38%,HDL-C升高22%，而且具有良好的安全性和耐受性。 Elle n ［7］等評估了長(cháng)期使用非諾貝特和他汀類(lèi)治療高TG和LDL的高脂血癥的遠期療效和安 全性。對8 0名納入患者的治療前后進(jìn)行了比較,先單用普伐他汀20mg qd或辛伐他汀10mg qd(共39例), 或非諾貝特300mg qd(共41例)，在隨后的2年聯(lián)合用藥研究,治療前測定空腹生化指標,然后 服用非諾貝特300mg qd或微粉化的非諾貝特200mg qd,與普伐他汀20mg qd(63例)或辛伐他汀 10mg qd(17例)合用。結果發(fā)現,非諾貝特聯(lián)合小劑量普伐他汀或辛伐他汀治療肝腎功能正常 的混合性高脂血癥患者是安全有效的。
Liamis［8］等用小劑量阿托伐他汀(5mg/d)與貝特類(lèi)合用治療22例混合性高脂血癥患 者, TC、LDL-C和TG均明顯降低,HDL-C明顯升高,無(wú)1例出現不良反應,包括肌酶和肝酶異常。 作者認為小 劑量阿托伐他汀與貝特類(lèi)合用能有效的治療混合型高脂血癥和避免不良反應,但這組病例較 少,而且是在單用貝特類(lèi)12周未能達標后再加用小劑量阿托伐他汀觀(guān)察了12周,時(shí)間較短。Al t hyros［9］等比較單用阿托伐他汀、微粉化非諾貝特及兩者合用治療2型糖尿病混合 型高脂血癥 患者120例,結果合用組患者全部血脂指標均獲改善,TC下降37%,LDL-C下降46%,97.5%受試者 低于100mg；TG下降50%,全部降至200mg/dl以下；HDL-C上升22%,其中60%>45mg/dl,明顯優(yōu)于 單藥治療組,使10年發(fā)生心肌梗死的可能性由216%降為42%,且未見(jiàn)發(fā)生不良反應,包括CK 和肝酶的異常增高,無(wú)1例因不良反應中止觀(guān)察。
李景榮［10］等觀(guān)察了高危心血管病患者聯(lián)合應用他汀類(lèi)和貝特類(lèi)或煙酸的安全性。 他們分析 并隨訪(fǎng)了1999年1月至2002年3月住院或門(mén)診的高脂血癥患者,且同時(shí)服用他汀類(lèi)和貝特類(lèi)或 煙酸共108例（男72，女36）,平均年齡(55.6±11.1)歲。結果發(fā)現,患者耐受性較好,因肌痛 或胃腸道反應停藥者9例,所有患者在停藥后上述癥狀消失;1例患者雖無(wú)癥狀但CPK超過(guò)正常 上限的3倍由醫生建議停藥; 3例因藥費太貴停藥,5例因效果不理想改為其他降脂方案(其中3 例改為較大劑量的他汀類(lèi)藥物),另外3例患者自行停藥,原因不清;無(wú)1例患者發(fā)生橫紋肌溶解 。 療效方面,聯(lián)合應用降脂藥物較單一降脂藥物能更有效地降低TC、LDL-C、TG,升高HDL-C 。
美國FDA的Graham［11］等對1998年～2001年期間接受他汀類(lèi)和/或貝特類(lèi)降脂藥治 療的患者進(jìn)行 了橫紋肌溶解癥危險評估。結果顯示，在252 460例住院期間接受降脂藥治療的患者中,24例 發(fā)生了橫紋肌溶解癥;阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀單藥治療所致橫紋肌溶解癥發(fā)生率 皆 為0.44/萬(wàn)人•年,西立伐他汀為5.34/萬(wàn)人•年,貝特類(lèi)為2.82/萬(wàn)人•年;當阿托伐他汀、普 伐他汀或辛伐他汀與貝特類(lèi)聯(lián)用時(shí),橫紋肌溶解癥發(fā)生率可增至5.98/萬(wàn)人•年,西立伐他汀 與貝特類(lèi)聯(lián)用則增至1 035/萬(wàn)人•年。因此,降脂藥物所致橫紋肌溶解癥危險因藥物類(lèi) 型和使用方法 不 同而異:阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀若單獨應用則危險都很低,若與貝特類(lèi)聯(lián)用則危險 增大(尤其是對于老年糖尿病患者),而西立伐他汀和貝特類(lèi)聯(lián)用則每10人中就可有1人發(fā)生橫 紋肌溶解癥。
FDA審閱了不良事件報告系統中的所有關(guān)于致死性橫紋肌溶解的報告,發(fā)現致死性橫紋肌溶解 是極罕見(jiàn)的(<1例死亡/1百萬(wàn)處方藥)。而西立伐他汀發(fā)生致死性橫紋肌溶解的比例遠高于其 他他汀(16至80倍以上)。西立伐他汀單獨治療發(fā)生致死性橫紋肌溶解的報告比例(1.9例死亡 / 1百萬(wàn)處方藥)高于其他他汀10倍～50倍。FDA報告指出西立伐他汀致死的病例中有60%以上使 用了 最大劑量(每天0.8 mg)。這些資料也提示當前在美國可供使用的5種他汀(阿托伐他汀、氟伐 他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)在致死性并發(fā)癥的比例上無(wú)重要的臨床差異。
4、他汀類(lèi)與貝特類(lèi)合用的指征和注意事項
近年來(lái),臨床用藥情況顯示在大多數患者他汀類(lèi)與貝特類(lèi)聯(lián)合使用是安全的。NCEP ATPⅢ認 為 這種聯(lián)合治療能使患者受益，可以作為某些類(lèi)型血脂異常治療的選擇,但需嚴密監測。我國 多 數專(zhuān)家也有共識，主張在必要時(shí)二藥可以聯(lián)合使用,但應加強對不良反應監測,并適當減少各 自的劑量。
他汀類(lèi)與貝特類(lèi)合用是一把雙刃劍,兩者合用無(wú)疑可增強療效,但是增加了發(fā)生橫紋肌溶解癥 的可能性，臨床應用中應注意下列危險因素:
(1) 高齡(尤其大于80歲)患者(女性多見(jiàn))；
(2) 體型瘦小、虛弱；
(3) 多系統疾病(如慢性腎功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)；
(4) 合用多種藥物；
(5) 圍手術(shù)期；
(6) 肌病常見(jiàn)于使用大劑量時(shí),不宜使用超過(guò)指南降脂達標所需的劑量；
(7) 合用下列特殊的藥物或飲食:煙酸類(lèi)、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素和克拉霉素、H IV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮、維拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁。
在開(kāi)始治療前,應進(jìn)行基礎檢測,包括脂質(zhì)、脂蛋白和基礎肝功能的檢測,用來(lái)觀(guān)察藥物的療 效和安全性。只要患者接受?chē)烂鼙O測,輕度的轉氨酶升高(小于3倍正常高限(ULN))并不看作 是 開(kāi)始、繼續或加強他汀治療的禁忌證，但應進(jìn)行隨訪(fǎng),每周檢測CK水平；ATP Ⅲ報告也建 議 檢測CK基礎值,因為無(wú)癥狀的CK升高是常見(jiàn)的，當患者報告可能的肌肉癥狀或出現肌痛、肌 無(wú) 力或褐色尿,應檢測CK并與治療前的血CK水平進(jìn)行對比，對于連續檢測CK有進(jìn)行性升高,應考 慮減少劑量或暫時(shí)停藥，CK高于10倍ULN,應停止他汀治療。另外，甲狀腺功能低下患者易發(fā) 生肌病,對有肌肉癥狀的患者,還應檢測促甲狀腺素水平。
總之，單獨使用他汀類(lèi)或貝特治療都有發(fā)生肌病的危險，他汀和貝特聯(lián)合用藥時(shí)，在療效顯 著(zhù)提高的同時(shí)，伴隨著(zhù)肌病危險的增加，在嚴密監測的情況下，他汀和貝特合用于LDL- C和 TG都高而單獨應用他汀或貝特類(lèi)藥物不能控制病情的難治患者是安全有效的，也得到了眾多專(zhuān)家［12］ 的共同認可。
