銅綠假單胞菌為非發(fā)酵菌中的假單胞菌屬，廣泛分布于自然界、正常人皮膚、腸道、呼吸道中，以至醫院病房及醫療器械等均有此菌的存在，故很容易造成機會(huì )性感染，在臨床感染的G－菌中占據首位，是臨床上最常見(jiàn)的條件致病菌之一。銅綠假單胞菌感染可有單一性，也有混合性，其機制復雜[5]。其感染可發(fā)生在人體任何部位和組織，常見(jiàn)于燒傷或創(chuàng )傷部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道，也可引起心內膜炎、胃腸炎、膿胸甚至敗血癥。近年來(lái)，銅綠假單胞菌的臨床感染逐漸增多，其耐藥菌株亦有逐年上升的趨勢。
銅綠假單胞菌的耐藥機制異常復雜，總括之，主要與以下因素有關(guān)：① 細菌產(chǎn)生抗菌活性酶，如β-內酰胺酶、氨基糖苷鈍化酶等；② 細菌改變抗菌藥物作用的靶位，如青霉素結合蛋白(PBPs)、DNA旋轉酶等結構發(fā)生改變，從而逃避抗菌藥物的抗菌作用；③ 外膜通透性降低；④ 生物膜形成；⑤ 主動(dòng)泵出系統；等等。其中主動(dòng)泵出系統在銅綠假單胞菌多重耐藥機制中起著(zhù)主導作用[8]。
結果表明，銅綠假單胞菌在臨床感染中的來(lái)源非常廣，從機體的深部以至表皮都見(jiàn)其蹤影，而以呼吸道的感染最常見(jiàn)，在血流、腦脊髓、胸腹腔等危險部位也占一定的比例，足見(jiàn)其危害之廣之大。據一些臨床實(shí)例證實(shí)以及一些權威的專(zhuān)業(yè)人士分析，此菌一旦入侵血流或腦脊液，其死亡率是相當高的；而此菌一旦定植于胸腔，如不及時(shí)清除，就會(huì )很快出現耐藥株，甚至侵犯其他器官，治療將成為非常棘手的問(wèn)題，對患者的危害也非常大。
實(shí)驗證明，治療銅綠假單胞菌的臨床感染，以復合青霉素類(lèi)、三或四代頭孢菌素、三或四代喹諾酮類(lèi)等藥物為好。但臨床抗感染的經(jīng)驗證明，單一抗生素對大多數G－桿菌尤其是銅綠假單胞菌的治療是不理想的，因其很快就會(huì )出現耐藥株，從而導致治療失敗，故此，NCCLS以及許多權威的專(zhuān)業(yè)人士早已主張聯(lián)合用藥。根據臨床實(shí)驗數據及有關(guān)專(zhuān)業(yè)人員的臨床監測結果，筆者認為，對抗此菌還是以聯(lián)合和交替用藥為佳，可使用上述三種藥物中的一種或兩種再配以一種氨基糖苷類(lèi)藥（如慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素等，雖然上述藥物對本菌也存在一定耐藥性，但一經(jīng)聯(lián)合，其抗菌活性就會(huì )得以加強），數天后再交叉替換，這樣的用藥會(huì )更具時(shí)效性和科學(xué)性。而首選藥物，經(jīng)驗上使用氟喹諾酮類(lèi)、丁胺卡那及復達欣應被視為較佳組合。
亞胺培南對此菌的敏感性雖然很高，但由于它易致二重感染，有文獻報導其耐藥菌和霉菌進(jìn)駐發(fā)生率可高達3.2%和8.0%，同時(shí)它又是誘導酶產(chǎn)生的良好誘導劑，加上異常價(jià)格昂貴，故此，亞胺培南作為治療混合感染的二線(xiàn)用藥可能會(huì )更合理[7]。
由于廣譜抗生素、激素以及免疫抑制劑的廣泛使用，銅綠假單胞菌對多種抗生素快速產(chǎn)生耐藥性在臨床抗感染的一線(xiàn)戰場(chǎng)己是不爭的事實(shí)，對ＮＣＣＬＳ推薦的一線(xiàn)用藥,如慶大霉素、頭孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己產(chǎn)生不同程度的耐藥性，這就使得臨床的抗感染治療顯得越來(lái)越困難。故此，臨床上還應加強消毒防御，控制感染發(fā)生，同時(shí)，應更為合理地科學(xué)地使用抗生素，并應在藥敏試驗結果指導下進(jìn)行抗感染治療[6]。
第三代頭孢菌素中的頭孢他啶是經(jīng)典的抗銅綠假單胞菌藥物，但近年耐藥菌株也在迅速增加。而一些對銅綠假單胞菌活性增強或對目前耐藥菌株有效的第四代頭孢菌素（如馬斯平）以及第四代喹諾酮（如拜復樂(lè )、天坤）均已經(jīng)陸續涌現，且有相當部分品種已用于臨床，這對臨床抗感染治療無(wú)疑是個(gè)好消息。而今，含兒茶酚取代基的第四代頭孢菌素是開(kāi)發(fā)研究的熱點(diǎn)，有被稱(chēng)為“第五代”之勢。其中GR69153、LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863對銅綠假單胞菌的抗菌作用更強且對耐藥菌株更有效，體外活性更為出色，遠強于頭孢他啶。RU-59863對β-內酰胺酶很穩定，對銅綠假單胞菌的體外活性也較強(MIC900.5mg/L)，耐環(huán)丙沙星、氨基糖苷類(lèi)和頭孢他啶的多重耐藥性的銅綠假單胞菌株也對其高度敏感，有望成為治療難治性銅綠假單胞菌感染的有效藥物[7]。碳青霉烯類(lèi)以其獨特的化學(xué)結構、極強的抗菌活性和超廣的抗菌譜而備受矚目，一直為研究開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)，其經(jīng)典代表亞胺培南己廣泛用于臨床，成為抗銅綠假單胞菌的重要藥物之一。但近年由于使用此藥所產(chǎn)生的耐藥菌株不斷涌現，且數量大增，故新品種的開(kāi)發(fā)應用也已變得日益迫切。單環(huán)類(lèi)抗生素的代表氨曲南有抗銅綠假單胞菌活性，但較弱，臨床療效有限，僅適用于輕、中度感染[4]。
為獲得抗菌譜更廣、抗菌活性更強、藥物動(dòng)力學(xué)特性更好及細菌不易耐藥的抗菌藥，近年來(lái)將兩種抗菌藥(主要是頭孢菌素和氟喹諾酮)的化學(xué)結構通過(guò)基團聯(lián)合后合成了一些新的聯(lián)合體化合物，如Ro25-0534、Ro23-9424、Ro25-2016、Ro25-4095、Ro25-4835等。Ro25-0534是含兒茶酚頭孢菌素和環(huán)丙沙星的聯(lián)合體，為目前雙重聯(lián)合體中較為成功的品種。含兒茶酚頭孢菌素和環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌均有很強的抗菌活性，且作用機制不同，交叉耐藥率低，因此，聯(lián)合體較單一原藥有更強的抗菌活性，對目前的耐藥菌株更為穩定[3]。
近年研究發(fā)現，細菌生物膜(biofilm)在銅綠假單胞菌感染中廣泛存在，是導致抗菌治療失敗的重要原因之一[6]。大環(huán)內酯類(lèi)抗生素自身幾乎沒(méi)有抗銅綠假單胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，調節免疫，增強吞噬細胞的吞噬作用，抑制銅綠假單胞菌的一些毒性因子而增強其他抗銅綠假單胞菌藥物的活性，改善療效。研究發(fā)現，紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素能有效抑制生物膜形成，短期聯(lián)合頭孢他啶等抗銅綠假單胞菌藥物后就可明顯改善臨床療效(如克拉霉素5d方案)，其中以阿奇霉素抑制作用最強。
總之，為了提高抗菌治療效果，應經(jīng)常監測本地區及本單位的病原菌對抗菌藥物的敏感性及其耐藥特性，并根據藥敏試驗有針對性地合理地選用抗菌藥物，且在臨床實(shí)踐與研究中探討抗感染的藥物組合和開(kāi)發(fā)新的抗感染藥物。與此同時(shí)，改善衛生條件，嚴格執行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染，控制醫院感染的發(fā)生率，也是一項非常重要的工作。
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