林麟 陳祥生 崔盤(pán)根 余碧娥 王瑋臻 唐素華 章偉 陸春 傅雯雯 陳春梅 萬(wàn)苗堅
泛昔洛韋是一種新型抗水痘－帶狀皰疹、Ⅰ 型、Ⅱ 型單純皰疹病毒和EB病毒的藥物。為了研究國產(chǎn)泛昔洛韋片口服治療免疫正常無(wú)并發(fā)癥的帶狀皰疹的療效與安全性，經(jīng)國家藥品監督管理局審定（批準文號：1998 XL86號），1998年9～12月以衛生部臨床藥理基地——中國醫學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所與上海醫科大學(xué)華山醫院、 武漢市第一醫院、四川省皮膚性病防治研究所、上海市皮膚病防治所、 中山醫科大學(xué)第三附屬醫院6家醫療單位組成臨床試驗協(xié)作組，進(jìn)行多中心Ⅱ期臨床試驗。
一、病例與方法
(一) 病例入選標準：來(lái)源于上述6所醫院門(mén)診或住院的局限性帶狀皰疹患者（不包括其它一些特殊類(lèi)型者），無(wú)并發(fā)癥；在出現皮疹的72 h之內；年齡18～70歲，男女均可。不包括有以下情況者：妊娠、擬妊娠和哺乳期婦女；嚴重心、肝、腎功能不全或全身衰竭者； 免疫功能明顯低下，或應用皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制劑者；對泛昔洛韋或阿昔洛韋過(guò)敏者；1周之內使用過(guò)抗病毒藥物者。治療過(guò)程中，因不良反應而終止治療的病例不作療效統計，但統計入不良反應內。
(二)試驗方法：本試驗設治療組與對照組。病例按治療組∶對照組為2∶1的比例，采用單盲法隨機分組、分層對照。治療組用麗珠集團麗珠制藥廠(chǎng)生產(chǎn)并提供的泛昔洛韋片劑（麗珠風(fēng)），每片125 mg，批號980601，每次250 mg，每日3次，連續7 d。對照組用麗珠集團麗珠制藥廠(chǎng)生產(chǎn)的阿昔洛韋片劑（麗珠克毒星），每片100 mg，批號980704，每次200 mg，每日5次(每5 h服1次)，連續7 d。兩組不同時(shí)用其它內、外用藥。
(三)觀(guān)察項目、指標及方法：在治療前和開(kāi)始用藥后第4、8、15、22天各隨訪(fǎng)1次，有后遺神經(jīng)疼痛者觀(guān)察到29 d。記錄止皰時(shí)間、 結痂時(shí)間、 止痛時(shí)間(帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛明顯減輕或消失的時(shí)間)、 痊愈時(shí)間(皰疹完全消退，留色素沉著(zhù)或干燥的水皰痂皮)等。后遺神經(jīng)痛作為觀(guān)察項目，但不作為痊愈的指標。
根據患者急性期的主觀(guān)癥狀和客觀(guān)體征記分， 包括水皰簇數、水皰數目（每簇平均數）、水皰的變化（膿皰、血皰、糜爛、潰瘍、壞死、結痂等繼發(fā)損害）、紅斑面積 、疼痛、瘙癢、燒灼感等。采用4級記分法。根據病情總記分，分為輕、中、重度。治療組1/3以上的患者，在治療前、停藥時(shí)檢驗血、尿常規、肝功能（ALT、AST）、腎功能（BUN、Cr）和心電圖。
在治療過(guò)程中詳細觀(guān)察服藥后不良反應，記錄其發(fā)生、持續時(shí)間、嚴重程度（分為輕、中、重）、處理與轉歸等。
(四) 療效評定標準：無(wú)效為癥狀和體征改善，療效指數< 30％，或加重。有效為癥狀和體征改善，療效指數30％～59％； 顯效為癥狀和體征改善，療效指數60％～89％。痊愈為皮損基本消退，癥狀和體征改善，療效指數≥90％（不包括后遺神經(jīng)痛）。顯效與痊愈例數合計計算總有效率。療效指數=(治療前總分－治療后總分)/治療前總分·100％
二、結果
(一) 試驗病例的基本情況：按照統一標準，最后實(shí)際完成病例總數共302例，其中泛昔洛韋組204例，阿昔洛韋組98例。各組之間性別、年齡、病程、病情等基本情況，經(jīng)組間t檢驗和χ2 檢驗差異無(wú)顯著(zhù)性。
(二) 主要觀(guān)察指標結果及分析：比較泛昔洛韋和阿昔洛韋治療帶狀皰疹1周前后的病情評分變化，兩組均有顯著(zhù)性改變。然而，泛昔洛韋組的變化較阿昔洛韋組更顯著(zhù)。止皰、結痂、止痛平均時(shí)間兩組間有統計學(xué)差異，泛昔洛韋組快于阿昔洛韋組。兩組患者1周后顯效時(shí)間有統計學(xué)差異，泛昔洛韋組短于阿昔洛韋組。兩組間的痊愈時(shí)間差異無(wú)顯著(zhù)性（見(jiàn)表1）。
表1 泛昔洛韋和阿昔洛韋治療帶狀皰疹1周前后病情評分(
| 組別 | 例數 | 療前病情評分 | 療后病情評分 | 止皰時(shí)間(d) | 結痂時(shí)間(d) | 止痛時(shí)間(d) | 顯效時(shí)間(d) | 痊愈時(shí)間(d) |
| 泛昔洛韋 | 204 | 10.6±4.6 | 1.6±2.5 | 3.6±1.5 | 4.1±1.8 | 5.3±4.7 | 5.1±1.3 | 6.1±1.1 |
| 阿昔洛韋 | 98 | 9.9±4.5 | 2.8±2.9 | 4.4±1.8 | 4.8±1.9 | 6.4±4.7 | 5.5±1.3 | 6.4±0.9 |
| U值(秩和檢驗) | - | 1.24 | 3.11 | 3.95 | 4.16 | 3.31 | 14.5 | 0.72 |
| P值 | - | >0.05 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | >0.05 |
治療隨訪(fǎng)1周時(shí)， 泛昔洛韋組的痊愈率為52.5％，阿昔洛韋組為37.8％，Ridit分析示兩組間痊愈率差異有顯著(zhù)性，泛昔洛韋組高于阿昔洛韋組。而兩組的顯效率和總有效率差異無(wú)顯著(zhù)性。治療隨訪(fǎng)第14天時(shí)的情況和治療隨訪(fǎng)第21天時(shí)情況，泛昔洛韋組與阿昔洛韋組的顯效率、痊愈率、總有效率，差異均無(wú)顯著(zhù)性（見(jiàn)表2）。
表2 泛昔洛韋與阿昔洛韋治療帶狀皰疹的療效比較［例數（％）］
| 組別 | 無(wú)效 | 有效 | 顯效 | 痊愈 | 總有效率（％） |
| 泛昔洛韋組（204例） | |||||
| 治療1周后 | 7 | 39 | 51(25.0) | 107(52.5) | 77.5 |
| 2周后 | 0 | 1 | 13(6.4) | 190(93.1) | 99.5 |
| 3周后 | 0 | 0 | 10(4.9) | 194(95.1) | 100.0 |
| 阿昔洛韋組(98例) | |||||
| 治療1周后 | 6 | 23 | 32(32.7) | 37(37.8) | 70.5 |
| 2周后 | 0 | 1 | 8(8.2) | 89(98.0) | 99.0 |
| 3周后 | 0 | 0 | 6(6.1) | 92(93.9) | 100.0 |
(三) 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的情況：隨訪(fǎng)第29天，泛昔洛韋組中遺留明顯的后遺神經(jīng)痛者18例（6.0％），阿昔洛韋組為14例（14.3％）。泛昔洛韋組后遺神經(jīng)痛發(fā)生率明顯低于阿昔洛韋組。因試驗觀(guān)察時(shí)間較短，尚不能全面評價(jià)兩組藥物對后遺神經(jīng)痛的病程有何影響。
(四) 藥物安全性：可能與藥物有關(guān)的臨床不良反應：泛昔洛韋組有輕度頭痛、中度頭痛、口干、腹痛12例，其它表現（惡心、皮膚瘙癢、疲倦）4例，總發(fā)生率為7.8％。 阿昔洛韋組有頭痛、口干3例，其它表現（頭暈）1例，總發(fā)生率為4.1％。均不影響治療。兩組間比較，經(jīng)統計學(xué)處理χ2=1.51 ，P >0.05，差異無(wú)顯著(zhù)性。
三、 討論
泛昔洛韋是噴昔洛韋的前體藥，口服生物利用度(77％)比噴昔洛韋(20％)高[1]?？诜蠓何袈屙f在腸和肝中被酶代謝成噴昔洛韋，在單純皰疹病毒I、Ⅱ 或水痘－帶狀皰疹病毒感染的細胞內，再經(jīng)歷皰疹病毒胸苷激酶單磷酸化、細胞酶雙磷酸化和三磷酸化過(guò)程。形成的三磷酸泛昔洛韋，或與病毒DNA聚合酶競爭性結合，或摻入病毒DNA中引起鏈中斷，起抗病毒作用。這一機制決定了泛昔洛韋對病毒的高選擇性，對正常細胞影響很小。噴昔洛韋的漿半衰期為2～3 h，但在水痘－帶狀皰疹病毒感染的細胞內，半衰期為10～20 h[2]。
本試驗對國產(chǎn)泛昔洛韋片臨床評價(jià)，選用療效肯定并已上市多年的抗帶狀皰疹病毒藥物阿昔洛韋作為對照藥[3]。經(jīng)過(guò)治療，泛昔洛韋組癥狀與體征改善(止皰、結痂、止痛等)的平均時(shí)間，均比阿昔洛韋組快；治療組平均顯效時(shí)間比對照組短；治療組的一周內痊愈率比對照組高。說(shuō)明泛昔洛韋治療帶狀皰疹比阿昔洛韋起效快，能有效縮短病程。雖然治療組總劑量比對照組小，給藥次數也少，但第14天和21天的痊愈率和總有效率與對照組比較，差異無(wú)顯著(zhù)性（表2）。初步研究表明，其治療組后遺神經(jīng)痛發(fā)生率也比阿昔洛韋組低。
泛昔洛韋組的臨床不良反應發(fā)生率(7.8％)與阿昔洛韋組(4.1％)相似，表明用泛昔洛韋每次250 mg，每日3次，連服7 d的劑量治療帶狀皰疹是比較安全的。
作者單位:林麟(210042 南京，中國醫學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫科大學(xué)皮膚病研究所)
陳祥生(210042 南京，中國醫學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫科大學(xué)皮膚病研究所)
崔盤(pán)根(210042 南京，中國醫學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫科大學(xué)皮膚病研究所)
余碧娥(上海醫科大學(xué)華山醫院皮膚科)
傅雯雯(上海醫科大學(xué)華山醫院皮膚科)
王瑋臻(武漢市第一醫院皮膚科)
陳春梅(武漢市第一醫院皮膚科)
唐素華(四川省皮膚性病防治研究所)
章偉(上海市皮膚病防治所)
陸春(廣州中山醫科大學(xué)第三附屬醫院皮膚科)
萬(wàn)苗堅(廣州中山醫科大學(xué)第三附屬醫院皮膚科)
參 考 文 獻
1，陳歷勝. 抗病毒新藥法昔洛韋.國外醫學(xué) 合成藥、生化藥、制劑分冊（World Pharmacy），1996，17：349－353.
2 虞瑞堯.一種新的口服抗皰疹藥——法昔洛韋多中心對照評價(jià)其對免疫正常無(wú)并發(fā)癥的帶狀皰疹的療效及安全性.國外醫學(xué)皮膚性病學(xué)分冊，1996，22:41－43.
3，葛蒙梁，金祖余. 抗水痘－帶狀皰疹病毒藥物研究進(jìn)展.國外醫學(xué)皮膚性病學(xué)分冊，1996，22：344－348.
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