CA CANCER J CLIN發(fā)表的2020癌癥統計數據，全球每年新發(fā)癌癥病例接近2000萬(wàn)，因癌癥死亡人數超過(guò)1000萬(wàn)。
放療，化療，手術(shù)等治療成功取決于幾個(gè)因素，如腫瘤的類(lèi)型和疾病的分期。不幸的是，大多數腫瘤都在晚期被檢測到，腫瘤已轉移，導致治療失敗，約占癌癥死亡的90%。
很多靶向治療藥物，開(kāi)始有效，之后會(huì )發(fā)生獲得性耐藥，腫瘤干細胞及腫瘤異質(zhì)性是耐藥的重要因素。為了克服耐藥，人們不斷尋找新靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)雙抗等新策略。
糖基化是將糖鏈接到蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，其他糖類(lèi)的酶促過(guò)程，這種主要的翻譯后修飾(PTM)發(fā)生在所有細胞的內質(zhì)網(wǎng)/高爾基腔，由不同糖基轉移酶和糖苷酶的協(xié)調作用介導。
糖基化是各種生物過(guò)程的基礎，糖結構的微小變化嚴重影響細胞生物學(xué)，引起病理生理的發(fā)生和發(fā)展，如癌癥。惡性腫瘤轉化與異常糖基化有關(guān)，一些異常糖成為癌癥生物標記物。
在腫瘤細胞解離和入侵的過(guò)程中，糖會(huì )干擾細胞-細胞粘附。β1,6乙?；咸烟前被D移酶V (GnT?V)修飾cadherin (E-cadherin)，使其增加β1,6-N-acetylglucosamine (β1,6GlcNAc)-branched N-glycan，損害細胞粘附，促進(jìn)腫瘤細胞侵襲。而α2,6-唾液酸化的末端結構會(huì )干擾腫瘤細胞的粘附。
GnT-III可以給E-cadherin增加N糖，增加蛋白質(zhì)的穩定性和抑制腫瘤的進(jìn)展。
異常的O-糖基化，如α-N-acetylgalactosamine (α-GalNAc) 和α-2,6?sialyltransferase I (ST6GalNAc?I)過(guò)表達，會(huì )引起sialyl Tn (STn)表達，C1GalT1-specific chaperone 1 (C1GALT1C1)突變等，和腫瘤細胞浸潤相關(guān)。
腫瘤生長(cháng)和增殖過(guò)程中，關(guān)鍵生長(cháng)因子受體的糖基化改變，從而調節它們的活性和信號傳導。在腫瘤細胞遷移過(guò)程中，整合素在O糖和N糖中顯示糖基化改變。
末端唾液酸化干擾細胞與細胞外基質(zhì)(ECM)的相互作用，促進(jìn)遷移和侵襲性表型的增加。
血管內皮生長(cháng)因子受體(VEGFR)的異常糖基化調節其與galectins的相互作用，與腫瘤血管生成相關(guān)。
Glycan抗體
糖基化參與腫瘤從發(fā)生到轉移的各個(gè)環(huán)節，因而可針對糖基化進(jìn)行抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)，如癌癥相關(guān)的糖型和與合成糖相關(guān)的糖基轉移酶，都是有治療潛力的靶點(diǎn)?，F在有十多個(gè)臨床試驗處在不同階段。
糖-凝集素
糖-凝集素的相互作用是癌癥進(jìn)展的多個(gè)方面的中心軸，如免疫逃避、細胞增殖、入侵和外滲。阻斷這種相互作用是一種很有前途的單藥和聯(lián)合治療的新策略。如多發(fā)性骨髓瘤(MM)中，MM細胞的配體與血管內皮上表達的粘附分子E選擇素和P選擇素之間的相互作用而啟動(dòng)，進(jìn)而誘導滾動(dòng)、粘附和外滲。
最近使用GMI-1271（E-選擇素拮抗劑）對急性髓細胞白血病患者完成的一期/二期臨床試驗顯示出高緩解率和總體生存率，正在對MM患者進(jìn)行一期臨床試驗（NCT02811822）。
GMI-1359(E-選擇素和CXCR4雙拮抗劑)的安全性正在進(jìn)行一期臨床試驗(NCT02931214)的評估。
此外泛特異性選擇素抑制劑（如CY-1503，GMI-1070，TBC-1269)等也在不同的臨床開(kāi)發(fā)階段。
Siglecs
Siglecs是大多數免疫細胞類(lèi)型表達的受體家族，其配體是唾液酸化蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。由于它們與免疫球蛋白超家族同源，被認為是I型凝集素。從結構上講，它們包括一個(gè)氨基末端v型結構域，結合唾液酸化的聚糖，然后是幾個(gè)免疫球蛋白樣區域，一個(gè)跨膜區域，最后是一個(gè)具有激活（ITAM）或抑制信號基序（ITIM）的羧基末端。含有ITIM抑制基序的Siglecs與PD-1等類(lèi)似，是重要的免疫檢查點(diǎn)，也是近年來(lái)熱門(mén)的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。
糖基化是腫瘤的重要特征之一，參與腫瘤從發(fā)生到轉移的各個(gè)環(huán)節，因而靶向糖基化成為重要的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)策略。糖，糖基化分子，以及糖化分子結合蛋白這一靶點(diǎn)群，日益受到全球制藥企業(yè)的關(guān)注，目前有數十個(gè)產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)的不同階段。
1.Padmanee Sharma et al，Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy，Cell 168, February 9, 2017
2.Pinho, S.S. and Reis, C.A. (2015) Glycosylation in cancer: mechanisms and clinical implications. Nat. Rev. Cancer 15, 540–555
3.Benjamin A H Smith, Carolyn R Bertozzi.The clinical impact of glycobiology: targeting selectins, Siglecs and mammalian glycans.Nat Rev Drug Discov . 2021 Mar;20(3):217-243
編輯 l winston
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