對大腦免疫的新認識
對大腦免疫理解的三個(gè)時(shí)期
20世紀上半葉的發(fā)現支持了大腦“免疫特權”的概念。根據這一觀(guān)點(diǎn)，免疫細胞的浸潤總是與中樞神經(jīng)系統炎癥和疾病狀態(tài)有關(guān)[Fig.1A]。20世紀末開(kāi)始的早期發(fā)現將中樞神經(jīng)系統維持和修復的作用歸因于免疫反應，隨后發(fā)現免疫細胞影響神經(jīng)發(fā)生和認知[Fig.1B]。近些年來(lái)，鑒定出大腦中存在不同的免疫生態(tài)位（niches），先天性和適應性免疫細胞可以從中調節大腦功能和修復[Fig.1C]。
Figure 1 引導對大腦免疫新理解的主要里程碑的時(shí)間表
小膠質(zhì)細胞和適應性免疫細胞
在大腦發(fā)育和衰老過(guò)程中的作用
在大腦發(fā)育過(guò)程中，小膠質(zhì)細胞參與控制神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)少突膠質(zhì)祖細胞的命運和髓鞘的形成。此外，它們通過(guò)吞噬細胞碎片，通過(guò)釋放包括神經(jīng)生長(cháng)因子和活性氧在內的可溶性因子，通過(guò)補體系統控制突觸修剪，以及通過(guò)與各種神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞類(lèi)型（如星形膠質(zhì)細胞）進(jìn)行復雜的相互作用，影響神經(jīng)元的生存[Fig.2A]。
在人類(lèi)和小鼠的衰老大腦中，小膠質(zhì)細胞積累脂滴，這是衰老小膠質(zhì)細胞和代謝受損的已知特征；失去運動(dòng)能力；產(chǎn)生高水平的活性氧和促炎細胞因子；并顯示出強大的I型干擾素（IFN）轉錄特征，其與減弱神經(jīng)炎癥的能力受損有關(guān)。此外，小膠質(zhì)細胞對蛋白質(zhì)聚集體和細胞碎片的清除在衰老和神經(jīng)退行性疾病過(guò)程中惡化，同時(shí)伴有認知能力下降[Fig.2B]。
在大腦發(fā)育過(guò)程中，免疫細胞可以通過(guò)調節小膠質(zhì)細胞的激活和其他非神經(jīng)元細胞的活動(dòng)來(lái)間接影響突觸和神經(jīng)元功能[Fig.2C,D]。
總的來(lái)說(shuō)，中樞神經(jīng)系統和免疫細胞之間的緊密溝通對于大腦在發(fā)育和成年期間的正常功能至關(guān)重要。事實(shí)上，小鼠的免疫系統衰老已被證明足以驅動(dòng)包括大腦在內的實(shí)體組織的衰老。
Figure 2 小膠質(zhì)細胞和淋巴細胞與神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞類(lèi)型相互作用并影響大腦功能的主要機制圖
小鼠大腦內和附近免疫細胞的區室化
各種先天性和適應性免疫細胞分布在中樞神經(jīng)系統周?chē)哪X膜、含有腦脊液的腦室內的脈絡(luò )叢和血管周?chē)臻g。除此之外，顱骨BM通過(guò)顱骨內的微小通道和頸淋巴結（CLN），提供免疫細胞快速進(jìn)入大腦的途徑。頸淋巴結是一個(gè)額外的隔室，作為中樞神經(jīng)系統和系統免疫之間的免疫界面，通過(guò)腦膜淋巴系統從大腦收集淋巴液[Fig.3]。
腦膜（meninges）也可能起到免疫隔室的作用。該組織由幾層組成：內軟膜、中間的蛛網(wǎng)膜[由最近發(fā)現的蛛膜下腔淋巴樣膜（SLYM）將其分為兩個(gè)功能分區]和外硬腦膜。在局部炎癥的背景下，不同的腦膜層具有不同的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，腦膜，特別是硬腦膜，被視為基礎的免疫生態(tài)位，在這里可以感知和呈遞抗原，各種免疫細胞在這里釋放影響大腦功能的細胞因子。
脈絡(luò )叢主要由緊密連接的上皮細胞組成，圍繞著(zhù)高度血管化的基質(zhì)，基質(zhì)包含間充質(zhì)、神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)元和免疫細胞。其神經(jīng)免疫活性依賴(lài)于脈絡(luò )叢感知和適應外周炎癥的能力及其宿主不同免疫細胞群的內在能力。脈絡(luò )叢中分布著(zhù)各種免疫細胞。特別是巨噬細胞在很大程度上表現出來(lái)，它們要么定位于頂面，作為Kolmer的叢表細胞，在那里它們不斷暴露于CSF，要么定位于基質(zhì)空間，作為脈絡(luò )叢CAMs，在那里他們與間充質(zhì)細胞更緊密地溝通，并可能對從基質(zhì)內有孔血管自由擴散的血液衍生因子進(jìn)行采樣。
供應大腦的小血管（小動(dòng)脈、毛細血管和小靜脈）穿透中樞神經(jīng)系統實(shí)質(zhì)，并被稱(chēng)為血管周?chē)g隙或Virchow-Robin間隙的充滿(mǎn)CSF的區室所包圍。盡管免疫細胞被阻止通過(guò)毛細血管離開(kāi)血液，但白細胞的募集優(yōu)先發(fā)生在毛細血管后微靜脈，這使T細胞能夠到達血管周?chē)臻g，在那里它們可以在固有的APC上識別其同源抗原，從而導致局部激活，并隨后穿過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)界限遷移到中樞神經(jīng)系統薄壁組織。
耐受誘導、淋巴細胞培養和中樞神經(jīng)系統反應性免疫細胞歸巢至大腦邊界的機制提出
控制良好的涉及不同免疫生態(tài)位（niches）的大腦免疫監測依賴(lài)于它們之間的合作。例如，中樞神經(jīng)系統衍生的抗原很可能通過(guò)淋巴引流到達CLN，在那里它們可以引發(fā)局部淋巴細胞，這些淋巴細胞反過(guò)來(lái)通過(guò)血液遷移到中樞神經(jīng)系統邊界，包括腦膜和脈絡(luò )叢[Fig.4]。
Figure 4 提出的耐受誘導、淋巴細胞培養和中樞神經(jīng)系統反應性免疫細胞歸巢至大腦邊界的機制
總結與展望
如上所述，中樞神經(jīng)系統-免疫系統相互作用的新證據大大改變了我們對大腦生理學(xué)的理解，大腦一直被認為具有免疫特權。這些發(fā)現共同為一個(gè)重要的范式轉變奠定了基礎，從將中樞神經(jīng)系統免疫監測僅歸因于駐留的小膠質(zhì)細胞，到承認存在涉及多個(gè)外周免疫參與者的復雜大腦免疫網(wǎng)絡(luò )。
隨著(zhù)這兩個(gè)系統之間密切聯(lián)系的發(fā)現，很多問(wèn)題可能會(huì )得到解決，包括位于不同腦生態(tài)位的T細胞的抗原特異性是什么，以及它們在衰老和不同疾病條件下會(huì )發(fā)生變化嗎？了解大腦的每個(gè)免疫生態(tài)位（niches）中出現的問(wèn)題，包括顱骨BM、腦膜、脈絡(luò )叢以及淋巴引流，可能會(huì )在不久的將來(lái)揭示治療方法的新靶點(diǎn)。
原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo7649
Castellani, Giulia et al. “Transforming the understanding of brain immunity.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6640 (2023): eabo7649. doi:10.1126/science.abo7649
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng )作團隊）
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