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摘要

妊娠合并糖尿病包括妊娠前糖尿病及妊娠期糖尿病，是常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，不僅威脅孕產(chǎn)婦健康，而且對后代近遠期健康也有許多不良影響。主要總結妊娠合并糖尿病對后代遠期健康的影響，分析妊娠合并糖尿病對后代遠期健康影響的發(fā)病機制、臨床治療，并介紹相關(guān)研究進(jìn)展。

1.DIP是后代肥胖的獨立危險因素：DIP使后代超重和肥胖的風(fēng)險增加。肥胖與遺傳、母親孕前肥胖、孕期糖尿病、生活環(huán)境等因素有關(guān)，為明確DIP與后代肥胖的獨立相關(guān)性，Dabelea等^［1］以家庭為單位，選擇母親患糖尿病前后所生后代作為研究對象，排除了遺傳、生活環(huán)境等混雜因素，共納入52個(gè)家庭，結果顯示，與母親患T2DM之前所生后代相比，患T2DM后出生的孩子體重指數（body mass index，BMI）明顯升高，說(shuō)明母親宮內高糖環(huán)境與后代BMI 增加的相關(guān)性可能獨立于遺傳和生活環(huán)境等影響因素。丹麥一項前瞻性隊列研究結果顯示，在后代9~16歲時(shí)，GDM母親所生后代的BMI顯著(zhù)高于非糖尿病母親所生后代，對母親孕前BMI 進(jìn)行調整后，GDM仍是后代BMI升高的獨立危險因素^［2］。另外，芬蘭一項研究顯示，當后代暴露于母親孕前超重和GDM兩個(gè)因素時(shí)，后代16歲時(shí)超重和肥胖的發(fā)生率高于單獨暴露于GDM或母親孕前超重。因此，暴露于宮內高糖環(huán)境可能是后代肥胖的獨立危險因素，而且DIP和母親孕前肥胖對后代肥胖的影響可能具有協(xié)同作用。

2.各型糖尿病對后代肥胖影響的差異：不同類(lèi)型糖尿病對后代BMI的影響程度不同。荷蘭一項研究觀(guān)察了不同類(lèi)型糖尿病母親后代的生長(cháng)軌跡，結果顯示，各型糖尿病均可使后代BMI升高，增加后代兒童期和成年后出現肥胖的風(fēng)險，并且T2DM對后代BMI影響最大，其次為GDM，1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）對后代BMI影響最小^［3］。母親肥胖也可增加后代超重和肥胖的風(fēng)險，而T2DM和GDM患者肥胖的發(fā)生率很高，T2DM和GDM可能通過(guò)宮內高糖環(huán)境及母體肥胖兩種途徑影響后代BMI，而T1DM的患者β細胞被破壞導致的胰島素絕對缺乏，肥胖發(fā)生率相對較低，僅通過(guò)宮內高糖環(huán)境影響后代BMI^［4］。因此，與T1DM相比，T2DM和GDM使后代肥胖的發(fā)生風(fēng)險更高。一項全球多中心隊列研究（HAPO研究）2019年的最新結果顯示，暴露于宮內高血糖是兒童肥胖的獨立危險因素，并且孕期血糖水平低于GDM診斷標準（IADPSG診斷標準）時(shí)也可以增加后代兒童期肥胖的風(fēng)險^［5］，由此可見(jiàn)，即使孕期血糖升高不明顯，仍可能增加后代出現肥胖的風(fēng)險。

1.DIP對后代糖尿病的影響：DIP導致的后代糖異常主要表現為空腹血糖升高、C肽升高、胰島素抵抗、糖耐量減低^{［2，5, 6］}。2019年HAPO最新研究結果顯示，即使母親孕期血糖水平低于GDM診斷標準（世界衛生組織標準和國際糖尿病與妊娠研究組標準）仍可能與后代10~14歲時(shí)糖耐量減低相關(guān)，暴露于宮內高血糖增加后代胰島素抵抗風(fēng)險，降低β細胞代償能力^［5］。Dabelea等^［1］對母親患糖尿病前后所生后代進(jìn)行隨訪(fǎng)研究，結果顯示母親患T2DM后所生孩子患T2DM的風(fēng)險是母親患T2DM之前所生孩子的3.7倍，說(shuō)明宮內高糖環(huán)境是獨立于遺傳和環(huán)境因素之外增加后代患糖尿病風(fēng)險的因素。母親患GDM使后代患T1DM和T2DM的風(fēng)險均增加。GDM可能通過(guò)宮內高糖環(huán)境過(guò)度刺激胎兒胰腺β細胞，增加后代患T2DM的風(fēng)險。GDM孕婦體內存在的胰島素自身抗體可能增加了后代患T1DM的易感性。母親患T1DM也使后代患T1DM和T2DM的風(fēng)險均增加，T1DM可能通過(guò)宮內高糖環(huán)境增加后代患T2DM的風(fēng)險^［7, 8］。目前筆者未發(fā)現母親患T2DM與后代T1DM相關(guān)性的報道。

2.DIP對后代其他代謝性疾病的影響：DIP還會(huì )增加后代患代謝綜合征、心血管代謝異常、高脂血癥的風(fēng)險，還可能使女性的青春期提前。丹麥一項多中心研究結果顯示，母親孕期經(jīng)飲食治療的T1DM或GDM使后代患代謝綜合征的風(fēng)險分別是非糖尿病后代的2倍和4倍^［9］。一項基于人群的隊列研究結果顯示，DIP使后代成年早期出現心血管疾病的患病率增加了29%，有糖尿病并發(fā)癥的母親后代比僅有糖尿病無(wú)并發(fā)癥的母親后代發(fā)生心血管疾病的幾率更高，后代中心力衰竭、高血壓、深靜脈血栓形成和肺栓塞患病率升高明顯^［10］。丹麥另一項隊列研究顯示，DIP使后代9~16歲時(shí)收縮壓及靜息心率升高，還表現出甘油三酯升高，高密度脂蛋白水平減低，并且女性乳房發(fā)育提前風(fēng)險是非糖尿病母親后代的2倍^［2］。因此，DIP對后代機體代謝產(chǎn)生了廣泛的影響，嚴重威脅后代遠期的健康狀況。

1.DIP對后代認知功能的影響：認知功能是指個(gè)體認識和理解事物的心理過(guò)程，包括簡(jiǎn)單的對自己與環(huán)境的確定、感知、注意，還包括復雜的學(xué)習和記憶、思維和語(yǔ)言等。多項研究結果顯示，DIP與后代認知功能降低有關(guān)。丹麥一項研究結果顯示，T1DM使后代在13~19歲時(shí)認知功能明顯降低，表現為復合智力、言語(yǔ)智力、非言語(yǔ)智力、符合記憶能力降低^［11］。一項基于12篇相關(guān)研究的系統評價(jià)及Meta分析結果顯示，GDM使后代在1~2歲時(shí)認知功能下降，在智力和精神運動(dòng)發(fā)育方面受損^［12］。但有一項772例母子隊列研究結果顯示，GDM與后代4歲時(shí)的認知功能無(wú)關(guān)聯(lián)，陰性結果可能是研究對象的血糖均控制良好，掩蓋了GDM與后代認知功能的相關(guān)性^［13］。另外，還有一項前瞻性隊列研究納入了515例研究對象，其中GDM母親的后代32例，非GDM母親的后代483例，結果顯示，GDM對后代9~10歲時(shí)認知功能有積極影響，包括后代的學(xué)習、長(cháng)期記憶、推理、言語(yǔ)能力、注意力和集中度等方面，該研究的局限性在于陽(yáng)性病例數量少，未記錄GDM嚴重程度及治療情況，這些可能會(huì )使研究結果出現偏差^［14］。后代認知功能受母親肥胖、教育水平、家庭經(jīng)濟水平、生活環(huán)境多種因素影響，對多種混雜因素的控制情況不同，可能會(huì )影響DIP與后代認知功能相關(guān)性研究的結果，得出不同甚至相反的結論。另外，各項研究中認知功能的評定方法也不盡相同，也會(huì )影響各項研究結論之間的可比性。

2.DIP對后代多動(dòng)癥的影響：多動(dòng)癥是一組常見(jiàn)的兒童行為障礙綜合征。多項研究顯示，DIP使后代患多動(dòng)癥的風(fēng)險增加。美國一項回顧性出生隊列研究，共納入新生兒333 182例，其中37 878例（11.4%）新生兒的母親孕期患有糖尿?。℅DM為29 534例、T2DM為7 822例，T1DM為522例），多動(dòng)癥4.9年中位隨訪(fǎng)時(shí)間，共有17 415（5.2%）名兒童診斷為多動(dòng)癥。與非糖尿病母親的后代相比，母親患T1DM、T2DM、需要藥物治療的GDM和不需要藥物治療的GDM，其后代多動(dòng)癥發(fā)病風(fēng)險（風(fēng)險比）分別為1.57、1.43、1.26和0.93，說(shuō)明T1DM使后代患多動(dòng)癥的風(fēng)險最大，其次是T2DM，然后是需要藥物治療的GDM，不需要藥物治療的GDM不增加后代患多動(dòng)癥的風(fēng)險^［15］。瑞典一項全國回顧性隊列研究結果顯示，患T1DM父母的后代患多動(dòng)癥的風(fēng)險是普通人群的1.29倍，并且母親患T1DM對后代的影響大于父親患T1DM對后代的影響^［16］。自身免疫性因素對后代神經(jīng)系統的損害可能是T1DM后代多動(dòng)癥發(fā)病風(fēng)險高于T2DM和GDM的原因。

3.DIP對后代自閉癥的影響：自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）又稱(chēng)為孤獨癥，是一組常見(jiàn)的多發(fā)于嬰幼兒時(shí)期的精神發(fā)育障礙疾病。ASD由遺傳、非遺傳因素等多因素共同作用所導致，DIP增加了后代患ASD的風(fēng)險，與兒童的語(yǔ)言發(fā)育障礙有關(guān)，并且DIP可能是其獨立危險因素^［17］。一項回顧性隊列研究共納入419 425名兒童，其中母親患T1DM和T2DM者分別為621例和9 453例，母親孕26周前、孕26周后診斷為GDM者分別為11 922例和24 505例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間6.9年，結果顯示，確診患ASD的兒童5 827例，這些暴露于T1DM、T2DM、孕26周診斷的GDM和孕26周后診斷的GDM的兒童每年ASD發(fā)病率分別為0.44%、0.36%、0.29%和0.21%。故T1DM與后代自閉癥相關(guān)性最強，其次為T(mén)2DM，然后是26周前診斷的GDM，最后是26周后診斷的GDM^［18］。這種等級關(guān)系可能同樣與T1DM母親自身免疫對胎兒神經(jīng)系統的損害有關(guān)。

DIP血糖控制方案包括營(yíng)養指導、適當運動(dòng)、藥物干預、胎兒監測與患者教育“五架馬車(chē)”。藥物干預首選胰島素控制血糖。國家藥品監督管理局批準可孕期應用的胰島素包括所有人胰島素及門(mén)冬胰島素、地特胰島素。除胰島素外，二甲雙胍孕期應用越來(lái)越受到關(guān)注。由于缺乏長(cháng)期安全數據，尚未獲得國內指南推薦及國家藥品監督管理局批準，但相關(guān)研究正在進(jìn)行中^［23］。2018年美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì )GDM指南指出，對于拒絕胰島素治療或無(wú)法使用胰島素的GDM患者可以考慮使用二甲雙胍代替^［24］。對于DIP患者，良好的控制血糖可以降低自然流產(chǎn)、胎兒畸形、子癇前期、死胎、巨大兒、新生兒低血糖和新生兒高膽紅素血癥等母嬰近期不良妊娠結局發(fā)生的風(fēng)險。Gillman等^［25］的一項隨機對照研究結果顯示，對輕度GDM患者進(jìn)行飲食指導，血糖監測，必要時(shí)胰島素治療后，嚴重的圍產(chǎn)期并發(fā)癥從4%降至1%，巨大兒患病率從21%降至10%；但是，對輕度GDM患者給予飲食指導控制血糖，GDM患者的后代4~5歲時(shí)肥胖患病率無(wú)明顯下降。Clausen等^［26］的研究顯示，隨著(zhù)GDM患者的空腹血糖和餐后2 h血糖的升高，后代整體認知功能下降，但是，調整社會(huì )階層和父母教育水平后，認知功能無(wú)明顯改變。GDM患者糖化血紅蛋白水平與后代認知功能無(wú)直接關(guān)系^［11］。良好的血糖控制對DIP患者后代代謝性疾病、多動(dòng)癥、自閉癥的影響需要進(jìn)一步的研究。Koivusalo等^［27］發(fā)現，對高危孕婦進(jìn)行個(gè)性化專(zhuān)業(yè)生活方式干預（包括專(zhuān)業(yè)護士及營(yíng)養師對其飲食、運動(dòng)、體重控制等方面給予專(zhuān)業(yè)指導）可將高危孕婦的GDM發(fā)病率降低39%。因此，妊娠合并糖尿病對后代遠期健康的影響是廣泛而且復雜的，即使將血糖控制在目標范圍內，糖尿病對后代的遠期影響仍難以完全避免。針對GDM高危孕婦給予早期干預，積極預防GDM的發(fā)生，或許能夠降低DIP對后代遠期健康的影響。

DIP使后代患代謝綜合征的風(fēng)險增加，包括肥胖、胰島素抵抗、心血管代謝異常、高血脂等，且這種影響可能一直持續至青春期，甚至對后代健康產(chǎn)生持續一生的影響。DIP還會(huì )增加后代患神經(jīng)精神性疾病的風(fēng)險，如認知功能障礙、多動(dòng)癥、自閉癥等疾病。DIP可能因后代暴露于子宮內高血糖環(huán)境，通過(guò)表觀(guān)遺傳對后代表型產(chǎn)生長(cháng)期影響，積極控制血糖可降低DIP導致的近期不良妊娠結局，但對后代遠期不良影響的作用效果并不理想。

參考文獻略