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《浮士德》中用煉金術(shù)方法在燒瓶中造人的場(chǎng)景（圖片來(lái)自維基百科）

其實(shí)大千世界之神奇遠遠超出我們所能想象：蜥蜴和壁虎在危機關(guān)頭可以自主斷尾，隨后自愈如初；一種叫蠑螈的兩棲動(dòng)物在短時(shí)間內可完整再生晶狀體、角膜，尾巴、下肢和大部分心臟等器官，且不留疤痕。然而我們人類(lèi)就沒(méi)有那么幸運了，當疾病、創(chuàng )傷給機體造成較大損傷，大多數情況下，人類(lèi)都無(wú)法像蠑螈等動(dòng)物一樣實(shí)現完整的自我修復和愈合。

然而，上帝是公平的，雖然“忘了給我們翅膀”，人類(lèi)有科學(xué)和技術(shù)“帶領(lǐng)我們飛翔?！比招略庐惖目萍几淖冎?zhù)世界和人類(lèi)自身，使人類(lèi)在某種程度上得以超越上蒼所設諸多界限，化神話(huà)為現實(shí)。我們今天要跟讀者朋友介紹的組織工程和再生醫學(xué)，就有可能讓人類(lèi)擁有金剛狼和蠑螈一般的再生能力，是人類(lèi)創(chuàng )造和修復自身的“煉丹術(shù)”。 

下面讓我們穿越時(shí)空，在不同的歷史時(shí)期，去治療兩位急需就醫的病人：一位皮膚深度燒傷，另一位患有晚期肝硬化。如果我們穿越回19世紀末的醫院，當時(shí)的醫學(xué)已經(jīng)可以通過(guò)“拆東墻補西墻”的皮膚移植（如從大腿取材）來(lái)治療燒傷患者，但遺憾的是對肝硬化病人卻束手無(wú)策；如果我們穿越回20世紀末，燒傷病人就已經(jīng)可以靠解凍即用的組織工程人造皮膚來(lái)修復再生傷口，而如果肝硬化病人運氣好的話(huà)，在漫長(cháng)的等待后，也有機會(huì )找到供體，接受肝移植重獲新生；而如果我們穿越到21世紀末，到那個(gè)時(shí)候，生物3D打印技術(shù)就有可能可以直接在病人的燒傷區域，根據燒傷的情況，精準快速的重構新皮膚，而肝硬化病人也有望能夠移植一個(gè)全新的人造肝臟——這不正是歌德夢(mèng)寐以求的么？ 

上面的穿越帶我們初步領(lǐng)略了人類(lèi)組織修復技術(shù)的發(fā)展和展望。其實(shí)，早在2500多年前，印度人就開(kāi)始用自體皮膚移植的方法為受鼻刑的犯人重塑鼻子。到了19世紀70年代，英國醫師George Pollock第一次用異體皮膚移植（從另外一個(gè)人獲得皮膚）的方法治療了一位燒傷的8歲小女孩。然而對于像肝臟這類(lèi)大型復雜器官， 直到1954年在美國波士頓的麻省總醫院才實(shí)現了人類(lèi)第一例同卵雙胞胎間腎臟移植的醫學(xué)壯舉。隨后，人類(lèi)在1967年實(shí)現了肝臟移植和心臟移植。

從相對簡(jiǎn)單的皮膚到復雜如肝臟的器官移植，為人類(lèi)組織和器官的再生和修復提供了有效手段，至今依然是很多疑難雜癥的終極治療方法。然而，無(wú)論是自體移植還是異體移植，都會(huì )對捐獻者造成病痛和損傷，而且要找到合適的供體也非常困難，有時(shí)只能聽(tīng)天由命，看過(guò)《喬布斯傳》的人都還記得喬幫主在加州苦苦等待肝臟捐獻那一段的煎熬，以及得知信息當晚就坐著(zhù)私人飛機到田納西州接受肝臟移植的緊迫和驚險。據統計，我國目前約有100萬(wàn)終末期疾病患者亟需器官移植，但其中真正能夠獲得器官捐助的人僅有1萬(wàn)人，大量病患在漫長(cháng)的等待中喪失了最佳的治療時(shí)機，令人扼腕嘆息。

需求是發(fā)明創(chuàng )造之母，為了攻克上述醫學(xué)難題，“組織工程和再生醫學(xué)”應運而生。讓我們再穿越到1970年代的美國波士頓，此時(shí)細胞生物學(xué)和材料科學(xué)正蓬勃發(fā)展，兩個(gè)領(lǐng)域的交叉也呼之欲出。來(lái)自波士頓兒童醫院的骨科醫生William Green首次用分離的軟骨細胞結合脫鈣骨對患有軟骨缺損的兔子進(jìn)行了軟骨再生實(shí)驗。麻省理工學(xué)院的材料學(xué)家 Ioannis Yannas教授和麻省總醫院的臨床醫生 John Burke經(jīng)過(guò)大量的嘗試了，最終發(fā)明了一種由天然膠原蛋白和多糖組成的生物材料，作為“皮膚替代物”，移植后可有效的促進(jìn)真皮再生（成為后期商品Integra的原型）。其后麻省理工學(xué)院的細胞生物學(xué)家Eugene Bell教授更是將人的皮膚纖維細胞和角質(zhì)化細胞分離，并結合天然膠原蛋白制造出具有天然“表皮真皮雙層結構”的仿生人造皮膚，這名教授隨后投身產(chǎn)業(yè)界，創(chuàng )立了著(zhù)名的Organogenesis（中文譯為器官再生）公司，經(jīng)過(guò)10余年漫長(cháng)的臨床試驗，于1998年推出了第一個(gè)獲批的帶有異體活細胞的組織工程皮膚產(chǎn)品Apligraft。

伴隨著(zhù)業(yè)界的風(fēng)起云涌，以1993年美國麻省理工學(xué)院的化學(xué)工程師Robert Langer和麻省總醫院的臨床醫生Joseph Vancanti共同發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的關(guān)于組織工程的綜述文章為標志，組織工程作為一門(mén)新興學(xué)科被學(xué)術(shù)界廣泛認可?！犊茖W(xué)》雜志上這篇被奉為經(jīng)典的文章里，這兩位組織工程領(lǐng)域的“先行者”總結了20多年來(lái)領(lǐng)域內的相關(guān)科學(xué)研究成果，如此定義這個(gè)充滿(mǎn)無(wú)限可能性的學(xué)科：“這是一個(gè)多學(xué)科交叉的領(lǐng)域，運用工程和生命科學(xué)的原理開(kāi)發(fā)生物代替物，以恢復、維持和改善組織功能?！?/span>

從那時(shí)候起直到今天的20多年間，這個(gè)“做造物主工作”的學(xué)科開(kāi)始了更加波瀾起伏、激動(dòng)人心的發(fā)展歷程。 

在Langer和Vancanti的《科學(xué)》綜述中，構建“人造組織”的思路和方法與建樓如出一轍：生物材料就是人造組織的“腳手架”，提供支持和塑形的功能；組織大廈中的“一磚一瓦”是由各類(lèi)細胞構成的，決定了組織活性和功能的核心；大樓中還需要有水、電等能量物質(zhì)，這由各類(lèi)具有不同生物活性的可溶性因子（一般是培養液中的各類(lèi)生長(cháng)因子和激素等）所完成——這構成了組織工程中的“三要素”。隨后，就像“煉金術(shù)造人”中所描述的那樣，將裝載有各類(lèi)細胞的生物材料支架浸泡在富含千百種活性因子和營(yíng)養成分的培養液中，在模擬生理溫度（37℃）和酸堿度(pH 7.4)的生物反應器中培養成組織。

組織構建的核心元素是細胞，包括成體細胞和干細胞。成體細胞是分化的成熟細胞。我們不妨打量一下自己，每個(gè)成年人都是由200多種、約10¹⁴（100萬(wàn)億）個(gè)成體細胞構成的生命體。我們的生老病死、喜怒哀樂(lè )都是這海量細胞相互作用的結果。原代成體細胞可通過(guò)組織分離獲得，我國早期從事組織工程研究的上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院的曹誼林醫生，就和前面提到的麻省總醫院的Vancanti合作，將分離的軟骨細胞種植到具有人耳輪廓的生物材料支架上，然后植入到老鼠背部，形成了攜帶有耳朵結構軟骨組織的Vancanti老鼠。和體細胞對應的另一類(lèi)細胞是干細胞。一個(gè)“干”字盡顯其重要性：干細胞是可分化成其他種類(lèi)功能細胞（如皮膚細胞、肝臟細胞等）的“萬(wàn)能細胞”，包括從胚胎中獲得的胚胎干細胞、從成體組織中獲得成體干細胞，以及經(jīng)過(guò)體外誘導的多能干細胞等。神奇的干細胞還可以在保持自身特性的同時(shí)不斷復制自己，可以提供大量的細胞來(lái)源。不要忘了，我們每個(gè)生命都是從一個(gè)受精卵分裂產(chǎn)生的胚胎干細胞不斷復制和分化而生，而生命的衰老也和體內成體干細胞不斷枯竭相關(guān)。2007年日本學(xué)者山中伸彌通過(guò)導入4個(gè)基因，成功將皮膚細胞誘導成具有胚胎干細胞特性的誘導多能干細胞(iPSCs)，從此不同種類(lèi)細胞之間的界限被徹底打破，也使得孫悟空拔根毫毛變出猴子猴孫的神話(huà)有可能變成現實(shí)（拔掉的毛發(fā)前端一般都會(huì )有皮膚細胞殘存，吳承恩先生真有先見(jiàn)之明）。

歷經(jīng)半個(gè)世紀的發(fā)展，已有多款人造組織工程產(chǎn)品問(wèn)世，擴展著(zhù)人類(lèi)醫學(xué)可及的疆域。目前，包括前面提到的Apligraf和Integra在內，已有多款人造皮膚上市，應用于燒傷、燙傷等大面積皮膚損傷和皮膚潰瘍（如糖尿病足潰瘍）的修復。 另外，人造皮膚在美容整形領(lǐng)域也展現出巨大潛力，現在靠“美圖秀秀”才能實(shí)現的變膚、美顏“幻象”，未來(lái)都有可能通過(guò)人造皮膚來(lái)真正實(shí)現。 

另一項代表性的組織工程產(chǎn)品是人工角膜，可用于先天性失明或者意外事故導致的視網(wǎng)膜損傷的修復。將患者自身角膜干細胞放到生物材料支架中，通過(guò)體外培養形成含活細胞的“組織工程人工角膜”。另外，也可以用動(dòng)物角膜經(jīng)過(guò)脫細胞化處理，保留角膜有效成分形成“脫細胞化人工角膜”。中國再生醫學(xué)公司研制的“艾欣瞳”脫細胞人工角膜是全球第一個(gè)上市的同類(lèi)產(chǎn)品。移植人工角膜可對角膜潰瘍的病人進(jìn)行角膜修復，讓患者重見(jiàn)光明的夢(mèng)想得以照進(jìn)現實(shí)。

組織工程還為新生命的孕育帶來(lái)了希望。中國不孕不育人口已超過(guò)5000萬(wàn)人，其中20%左右的不孕不育與女性子宮內膜損傷有關(guān)，導致受精卵無(wú)法著(zhù)床發(fā)育。中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所戴建武教授和南京鼓樓醫院的婦產(chǎn)科醫生合作，用從患者自身骨髓中抽取的間充質(zhì)干細胞，附著(zhù)在膠原膜上通過(guò)培養構建“人造子宮內膜”，移植到患者子宮內壁的受損部位，引導子宮內膜再生，一般３至５個(gè)月就能使患者子宮內膜重新修復，此組織工程療法是世界首次，已使很多不孕的媽媽順利生產(chǎn)出健康的寶寶。與此同時(shí)，組織工程骨、軟骨等產(chǎn)品也相應問(wèn)世，為運動(dòng)和衰老損傷等相關(guān)疾病的治療帶來(lái)了希望。

需要指出的是，上述組織工程產(chǎn)品一般需要進(jìn)行手術(shù)移植，有可能給患者造成潛在的損傷。組織工程領(lǐng)域的最新進(jìn)展，可進(jìn)行微小尺度人造組織的構建，實(shí)現微創(chuàng )療法。筆者所在的研究團隊開(kāi)發(fā)的可注射人造微組織技術(shù)，借鑒了半導體工業(yè)中微加工技術(shù)，可以制作形貌、特性精確可控的微尺度（毫米之下）生物材料支架，為細胞生長(cháng)提供骨架和適合的三維生長(cháng)微環(huán)境，具有良好的彈性和可注射性，能夠通過(guò)注射器直接注射到病患部位，實(shí)現高效微創(chuàng )再生治療。此新型“可注射微組織微創(chuàng )再生療法”已在動(dòng)物試驗中成功醫治了下肢缺血性疾病和肝病，展現出良好的臨床應用前景。我們有理由相信，未來(lái)組織工程、干細胞等再生醫學(xué)療法，將成為和藥物、介入等療法并列的醫學(xué)治療手段供患者選擇，成為治療疑難雜癥的利器。 

相信你已經(jīng)發(fā)現，當今組織工程產(chǎn)品主要集中在皮膚、角膜和骨骼等結構、功能相對簡(jiǎn)單的組織類(lèi)型，而人體其他更加復雜器官的構建是這一領(lǐng)域的終極目標和挑戰。人體組織器官從結構復雜程度上可分為四個(gè)層次：平面組織、管狀組織、空腔臟器和實(shí)質(zhì)器官。其中結構最簡(jiǎn)單的是平面組織，通常由多層細胞組成，如皮膚、角膜、子宮內膜等；管狀結構一般由構成屏障和行使功能的“上皮或內皮”以及行使支持功能的外層組成，通常作為液體或者氣體的通道，例如氣管、食管、血管、尿管、淋巴管等；空腔臟器內部含有大量空間，具有由內皮細胞內層和平滑肌/結締組織外層所組成的雙層結構，相對于管狀結構，空腔臟器能夠行使更加復雜的功能，包括膀胱、子宮、胃、腸、膽囊等；實(shí)質(zhì)性臟器是相對于空腔臟器而言?xún)炔繉?shí)心的臟器，包括人們常說(shuō)的五臟即：心、肝、脾、肺、腎等。

組織工程在平面和管狀器官都已經(jīng)取得了較大的成功，而空腔和實(shí)質(zhì)性器官在所有組織器官中功能和結構最為復雜，實(shí)現這些復雜器官的構建是本領(lǐng)域的最大夢(mèng)想，也是當前研究的最大難點(diǎn)和挑戰。以人體最大的臟器肝臟為例，成人肝臟重達1-1.5千克，由大約50萬(wàn)-100萬(wàn)個(gè)六邊形結構的肝小葉所組成，包含七種總共10¹²（一萬(wàn)億）個(gè)細胞，以及致密交錯的血管和膽管網(wǎng)絡(luò )，行使包括代謝、合成和解毒等500多種重要功能。

因此，要想人工建造像肝臟這樣如此復雜的器官，其難度和挑戰可想而知，而組織工程學(xué)研究日新月異的發(fā)展給構建復雜器官帶來(lái)了新的希望，我們將在下一次為讀者詳細介紹幾種目前非常有前景的器官再造技術(shù)，敬請期待吧。

杜亞楠，博士，清華大學(xué)醫學(xué)院生物醫學(xué)工程系研究員、長(cháng)聘副教授、博士生導師。本科畢業(yè)于清華大學(xué)化學(xué)工程系。博士畢業(yè)于新加坡國立大學(xué)生物工程系。在美國麻省理工學(xué)院和哈佛醫學(xué)院進(jìn)行博士后研究。2010年起受聘于清華大學(xué)醫學(xué)院生物醫學(xué)工程系。從事組織工程、生物材料和再生醫學(xué)等領(lǐng)域的科研和教學(xué)工作。