富含TG脂蛋白與ASCVD和急性胰腺炎相關(guān)。
高甘油三酯的流行病學(xué)和病理機制
他汀治療顯著(zhù)降低心血管風(fēng)險，但仍然存在心血管剩留風(fēng)險，而這剩留風(fēng)險與甘油三酯（TG）有一定的關(guān)系，即使在低密度脂蛋白（LDL）已經(jīng)達標的情況下，甘油三酯升高仍然有促炎作用以及促血栓作用，因此現在國際上對TG的關(guān)注度很高，這也是未來(lái)我們關(guān)注的重點(diǎn)。
高TG的患病率非常高，而高TG的患者，其心血管病風(fēng)險的分層也處于較高的狀態(tài)。我國高TG血癥的患病率達13.8%。DYSIS-China的研究中發(fā)現，使用他汀治療后仍有47.6%的患者存在高TG和/或低高密度脂蛋白（HDL-C），而這個(gè)比例在極高?；颊呷巳褐懈沁_到74.2%。
TG增高的危害主要是兩個(gè)方面，一方面是輕中度TG的增高，這主要會(huì )增加心血管疾病的風(fēng)險；而TG的極度增高，則主要引起急性胰腺炎，因此不同程度TG的增高，其疾病譜是不同的。
高TG血癥的問(wèn)題主要還是在于膽固醇。從食物中攝入的TG經(jīng)過(guò)腸道和乳糜管進(jìn)入到血液中形成乳糜微粒（CM），TG通過(guò)脂蛋白酯酶水解以后，通過(guò)轉運成為乳糜微粒殘體（CMR），再經(jīng)過(guò)脂蛋白酯酶的作用變成極低密度脂蛋白（V-LDL）、中間密度脂蛋白（IDL），在這個(gè)過(guò)程中TG含量下降而膽固醇水平升高。
我們把CM、V-LDL、IDL稱(chēng)為富含TG的脂蛋白（TRL），由于這些顆粒同時(shí)富含膽固醇，因此也稱(chēng)它們?yōu)楦缓琓G的脂蛋白膽固醇或殘粒脂蛋白膽固醇。隨著(zhù)這三種物質(zhì)顆粒體積變小，其膽固醇含量也增加，這是甘油三酯代謝的結果。
人群研究顯示：殘粒膽固醇與LDL-C增高的分布十分近似。為什么會(huì )產(chǎn)生這樣的情況呢？
主要還是來(lái)自胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、代謝綜合征時(shí)TG的升高，這樣的情況下肝臟大量合成富含TG的V-LDL。這樣的脂蛋白進(jìn)入到血液中含有的是大顆粒的V-LDL，他的載體是載脂蛋白B、E和C3，而正常情況下載體蛋白則是apoA5、B和E。
apoA5利于TG水解而apoC3不利于TG水解。而且在胰島素抵抗的情況下，膽固醇酯轉運蛋白的活性增高，所以更多的膽固醇酯轉給V-LDL，所以膽固醇酯在殘粒里面增加，而TG轉到低密度脂蛋白，在肝酯酶的作用下TG的顆粒就變小了。
所以最后的結果就是，在胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、代謝綜合征的情況下，富含TG的脂蛋白中膽固醇增高、載體蛋白B增高、載脂蛋白C3增高、小而密的LDL增多、LDL顆粒數量增多。而這些變化對于動(dòng)脈粥樣硬化同樣是有影響的。
TG主要存在于富含TG的脂蛋白，也就是乳糜微粒和VLDL及殘粒中。其中乳糜微粒體積太大無(wú)法進(jìn)入內皮下，但其殘粒和LDL可以進(jìn)入內皮下，膽固醇沉積，其中TG被脂蛋白酯酶LPL降解，形成游離脂肪酸FFA，引起局部炎癥反應，促進(jìn)單核細胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞。
與高甘油三酯相關(guān)的臨床研究
研究顯示，殘粒膽固醇增高和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高都會(huì )增加心血管事件，但殘粒膽固醇增高會(huì )增加全因死亡，而LDL-C增高則沒(méi)有增加全因死亡。遺傳學(xué)、觀(guān)察學(xué)研究都表明，富含TG的脂蛋白膽固醇會(huì )增加心梗風(fēng)險，而人群研究也發(fā)現殘粒膽固醇升高可預測冠脈病變負荷。因此，不是TG而是富含TG的脂蛋白膽固醇對動(dòng)脈粥樣硬化有影響。
Miracl和Dal-outcomes研究發(fā)現TG水平與急性冠脈綜合癥的短期及長(cháng)期風(fēng)險密切相關(guān)。近期日本CHART-2研究發(fā)現，在他汀治療后，高TG仍會(huì )影響心?；颊哳A后，非HDL-C與急性心梗（AMI）再發(fā)獨立相關(guān)，而LDL-C與再發(fā)AMI不相關(guān)。
TNT研究在2018年的事后分析則發(fā)現，使用他汀治療CHD，當患者富含TG脂蛋白的膽固醇增高到>39.5mg/dl時(shí)，心血管事件的風(fēng)險顯著(zhù)增加。
對于高TG或殘粒膽固醇增高的人群，現在只有一些亞組分析，所以還需要干預性研究來(lái)提供更多的證據。
ACCORD研究的亞組分析發(fā)現，TG>=2.3 mmol/L時(shí)，相比單用他汀治療，聯(lián)合他汀和非諾貝特來(lái)治療高TG/低HDL-C的患者，可以將心血管風(fēng)險顯著(zhù)降低31%。而之后9.7年的隨訪(fǎng)進(jìn)一步證實(shí)非諾貝特治療對這些患者仍有降低心血管風(fēng)險的作用，相對風(fēng)險下降27%。
2018年一項meta分析的結果顯示，對所有患者，無(wú)論TG水平，使用非諾貝特，心血管風(fēng)險降低絕對值<1%，NNT>100；而對于TG>=2.3 mmol/L的人群，有54%的患者使用非諾貝特后，心血管風(fēng)險降低絕對值>2%，NNT<50，說(shuō)明對于高TG的患者，降TG能帶來(lái)獲益。
現在國際上也在進(jìn)行對降低TG的研究工作，如REDUCE-IT何STRENGTH研究。
REDUCE-IT研究發(fā)現使用高純度的魚(yú)油4 g/d可使TG降低約20%，對于主要終點(diǎn)事件包括心血管死亡、心梗、卒中、冠脈血運重建、UA，二十碳五烯酸（EPA）合并他汀治療則可以將絕對風(fēng)險降低4.8%，需治療人數（NNT）為21。
2019 ACC公布高純度EPA減少總主要心血管不良事件達30%，這個(gè)幅度是非常大的。對于TG>250 mg/dl的高?；颊?，其主要終點(diǎn)事件的降低更為明顯，其部分作用還是來(lái)自于EPA降TG的作用。
高甘油三酯血癥的治療
對TG中度升高的治療主要還是控制飲食、鍛煉、減重、他汀、貝特、魚(yú)油、煙酸和SPPARM alpha調節劑，以此預防動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ˋSCVD）。
非諾貝特四期臨床研究證實(shí)他汀-非諾貝特聯(lián)用在中國人群眾安全性良好，但我們發(fā)現肝酶升高是增加的，但肌肉的不良反應沒(méi)有增加，因此我們仍要關(guān)注肝臟的不良反應，保證患者用藥的安全性。
2016年美國AHA聲明他汀-非諾貝特聯(lián)用要注意腎功能不全，并建議高齡老人、體重偏小的女性、有肌病風(fēng)險的人群避免合用他汀和貝特。
對于TG重度升高的患者主要是聚焦在胰腺炎的預防，包括對非家族性乳糜微粒血癥綜合征的患者進(jìn)行飲食控制和血糖控制，以及對家族性乳糜微粒血癥綜合征的患者使用apo-III反義寡核苷酸治療等。
高甘油三酯血癥治療流程圖 [1]
最后總結一下
富含TG脂蛋白與ASCVD和急性胰腺炎相關(guān)
中度高甘油三酯血癥的治療需要聚焦在A(yíng)SCVD的預防和控制
重度高甘油三酯血癥的治療則需聚焦于急性胰腺炎
參考文獻：
[1] 中華心血管病雜志.2017,45(2):108-115
本文首發(fā)：醫學(xué)界心血管頻道
本文整理：周雅
責任編輯：匡小輝
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