12月22日，CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，雖然只是“技術(shù)要求”文件，未明確具體執行時(shí)間及節點(diǎn)，但還是引起了業(yè)界的轟動(dòng)?？诜腆w制劑一致性評價(jià)的鎮痛還未結束，注射劑再評價(jià)也要來(lái)了！對已經(jīng)走上國際化之路的大型藥企來(lái)說(shuō)，無(wú)疑又是一次發(fā)展機會(huì )，但對國內大部分制藥企業(yè)（尤其是中小型企業(yè)）來(lái)說(shuō)，又將是一次艱巨的淘汰戰，畢竟生存環(huán)境已和從前大不相同。面對即將臨近的新一輪挑戰，是被迫淘汰還是涅槃重生？越早尋到良策企業(yè)才能穩操勝券。
12月25日，藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng )始人、藥智數據事業(yè)部總裁李天泉受邀參加西南證券主辦的《“注射劑一致性評價(jià)”解讀》電話(huà)會(huì )議，從技術(shù)和大數據層面為企業(yè)解讀注射劑一致性評價(jià)關(guān)鍵問(wèn)題。
《“注射劑一致性評價(jià)”解讀》電話(huà)會(huì )議內容整理如下：
【講解環(huán)節】
感謝鐵林（西南證券研究員陳鐵林）的介紹，各位朋友，大家下午好，很高興受西南證券的邀請在這和大家分享上周五（12月22日）國家藥監局剛出臺的《關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知》。準確來(lái)說(shuō)這一文件還不能稱(chēng)之為“政策”，從標題我們可以看出它是一個(gè)“技術(shù)要求”文件，發(fā)文單位是CDE，從這個(gè)角度看，文件中未提到管轄范圍、時(shí)間節點(diǎn)等內容也屬正?，F象。但“一葉落而知秋”，既然注射劑一致性評價(jià)的技術(shù)性要求已經(jīng)出臺，再加上相關(guān)聯(lián)政策的支撐，我們很容易就能知道注射劑一致性評價(jià)已經(jīng)被納入日程，也即將被開(kāi)展。2016年國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》，啟動(dòng)仿制藥一致性評價(jià)（此次主要針對口服固體制劑；道理很簡(jiǎn)單，口服固體制劑需要進(jìn)行一致性評價(jià)，注射劑也同樣需要）；中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳也印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，提出注射劑需根據情況開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)，所以CDE本次發(fā)文，開(kāi)題就是：為落實(shí)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，道理就在此。
接下來(lái)我將從化藥注射劑一致性評價(jià)范圍、評價(jià)層次，以及對企業(yè)的影響等方面解讀。
一、評價(jià)范圍解讀
首先我們來(lái)看一下“評價(jià)范圍”。因為《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》是“技術(shù)要求”文件，所以文中沒(méi)有明確具體品種、時(shí)間節點(diǎn)等，如果出臺的是行政法規，就會(huì )明確范圍。但《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》既然提出要在5-10年內完成注射劑的一致性評價(jià)，后續的政策法規應該也會(huì )按照這個(gè)時(shí)間節點(diǎn)推進(jìn)。鑒于注射劑一致性評價(jià)的工作量非常大，所以5-10年這個(gè)時(shí)間設定還是比較合理，再加上口服固體制劑的評價(jià)工作還未結束。
二、評價(jià)層次解讀
其次是“評價(jià)層次”。值得一提的是，本次《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》明確提出了“一致性評價(jià)”和“再評價(jià)”兩個(gè)概念。對于找不到參比制劑的藥品說(shuō)“一致性評價(jià)”是不準確的，用“再評價(jià)”更科學(xué)（日本也是用再評價(jià)這一說(shuō)詞）?！耙恢滦栽u價(jià)”更適合那些能夠找到參比制劑、原研藥品，能找到對照做到一致的藥品。
大家都知道，口服固體制劑一致性評價(jià)通常要做兩部分：藥學(xué)部分（耗資200萬(wàn)左右）和BE部分（耗資300多萬(wàn)左右），一個(gè)品種做下來(lái)大約耗資500-600萬(wàn)左右。注射劑有不同之處，它經(jīng)肌肉或靜脈注射進(jìn)入體內不經(jīng)胃腸道吸收，通常情況下不需要做BE部分（尤其是水溶性制劑；但一些特殊劑型如：緩控釋制劑、混懸劑、油劑、脂質(zhì)體等需要BE驗證血藥濃度）?！兑焉鲜谢瘜W(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》對處方工藝、輔料、包裝、工藝控制等要求很?chē)栏?，但BE部分是花錢(qián)的大頭，所以注射劑常規品種300多萬(wàn)差不多就能完成一致性評價(jià)工作。
那些找不到參比制劑的品種（國外上市，現已撤市；或者在印度、南非、巴西國等上市，但沒(méi)有在歐美日上市的品種）需要做再評價(jià)工作，改規格、改劑型的品種也需要做再評價(jià)工作。而再評價(jià)對企業(yè)的威脅遠遠大于一致性評價(jià)?！蛾P(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》指出要嚴格藥品注射劑審評審批，嚴格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿(mǎn)足臨床需求的，不批準注射制劑上市。嚴格控制肌肉注射制劑改靜脈注射制劑，肌肉注射制劑能夠滿(mǎn)足臨床需求的，不批準靜脈注射制劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無(wú)菌粉針之間互改劑型的申請，無(wú)明顯臨床優(yōu)勢的不予批準。
2007年前，業(yè)界為了改劑型而改劑型的現象非常普遍，這種做法從商業(yè)角度講非常成功，占據了我國不少的銷(xiāo)售份額（產(chǎn)生很多獨家劑型、獨家規格）。以阿奇霉素為例，原研輝瑞在全球只有注射用阿奇霉素500mg這一規格（劑型為凍干粉針），但國內阿奇霉素的種類(lèi)非常之多，比如鹽酸阿奇霉素注射液、注射用鹽酸阿奇霉素、阿奇霉素葡萄糖注射液等等。注射液再評價(jià)強調的是“臨床優(yōu)勢”而非商業(yè)價(jià)值，企業(yè)要說(shuō)清楚自己品種的臨床優(yōu)勢并非易事，很可能就沒(méi)辦法通過(guò)再評價(jià)。那些依賴(lài)少數品種，且這些少數品種屬于“劍出偏鋒”亂改劑型、規格的企業(yè)，將來(lái)銷(xiāo)售就會(huì )出現大問(wèn)題。
三、對企業(yè)的影響
對中小企業(yè)來(lái)說(shuō)，口服固體制劑仿制藥一致性評價(jià)、兩票制等政策已經(jīng)對其經(jīng)營(yíng)造成了很大的影響，注射劑一致性評價(jià)又將是一次重擊。注射劑一致性評價(jià)將進(jìn)一步促進(jìn)這些中小企業(yè)的轉型和品種轉讓。但從另一方面來(lái)講，對上市企業(yè)（大型企業(yè)）是一個(gè)機會(huì )，可以加快兼并重組步伐，將中小企業(yè)及其批文收入囊下。對于那些前期沒(méi)有能力做口服固體制劑一致性評價(jià)、舍棄口服固體制劑品種經(jīng)營(yíng)注射劑的企業(yè)來(lái)說(shuō)，注射劑一致性評價(jià)無(wú)疑是雪上加霜，他們將退無(wú)可退走向絕境。
對于上市公司來(lái)說(shuō)，注射劑一致性評價(jià)會(huì )帶來(lái)兩大成本的增加，一是研發(fā)成本，二是生產(chǎn)成本。研發(fā)成本的增加很好理解，完成一個(gè)注射劑品種的一致性評價(jià)工作大概花費300萬(wàn)左右，10個(gè)就是3000萬(wàn)，100個(gè)就是3億（像西南藥業(yè)這些老牌企業(yè)都有很多品種）。但一致性評價(jià)的研發(fā)成本是一過(guò)式的，通過(guò)評價(jià)后就無(wú)需再投入。隨之而來(lái)的是，通過(guò)一致性評價(jià)之后的生產(chǎn)成本也一定會(huì )增加。評價(jià)后,對藥品的要求整體會(huì )提升，原料、輔料、設備、工藝環(huán)節都需提成檔次，這一成本會(huì )持續增加在生產(chǎn)成本中。對于那些價(jià)格較高的治療性藥品來(lái)說(shuō)，這一成本提升對利潤影響不算太大，但價(jià)格本來(lái)就不高的那些常規注射劑的利潤將受到較大影響。
從長(cháng)遠來(lái)看，注射劑一致性評價(jià)對上市公司是有利的，醫藥政策不管怎么變，市場(chǎng)這塊兒蛋糕的總額只會(huì )越來(lái)越大，不會(huì )縮小。中小企業(yè)的被迫淘汰也為上市企業(yè)減少了競爭對手和競爭產(chǎn)品，更是避免了價(jià)格擾亂。上市企業(yè)在分享競爭產(chǎn)品市場(chǎng)份額的同時(shí)，也同樣分享了原研藥品的市場(chǎng)份額。大家都清楚，仿制藥一致性評價(jià)的目的就是替代原研。大數據分析后我們可以看到，原研藥的市場(chǎng)份額一般都很大。以阿司匹林為例，可以占到60-70%的份額（這種現象很普遍），原研藥市場(chǎng)份額占到一半以上是常見(jiàn)現場(chǎng)。但據藥智數據統計發(fā)現，注射劑原研藥市場(chǎng)份額遠不如口服固體制劑，占比僅在30%左右，原因可能與注射劑進(jìn)口的特殊性和國內醫院臨床方面的受歡迎度有關(guān)。
國際化企業(yè)的注射劑仿制藥完全是按照歐美的要求來(lái)做的，有些企業(yè)的注射劑仿制藥產(chǎn)品已經(jīng)出口歐美等國，對注射劑仿制藥有團隊有豐富的經(jīng)驗，會(huì )快速適應環(huán)境。他們在國外做注射劑仿制藥的工作經(jīng)驗一樣適用國內注射劑一致性評價(jià)。大家經(jīng)常說(shuō)的“雙報雙批”現象（既在中國申報又在歐美申報，國內還會(huì )享受優(yōu)先審評審批、視為通過(guò)一致性評價(jià)等等政策待遇）也會(huì )出現在這些企業(yè)，所以注射劑一致性評價(jià)對國際化企業(yè)來(lái)說(shuō)也是一次利好。
藥智數據統計了此類(lèi)國際化企業(yè)在FDA的注射劑申報情況（時(shí)間截止2017年7月）：齊魯藥業(yè)有8個(gè)注射劑獲得FDA批準，分別是鹽酸昂丹司瓊、頭孢唑啉鈉、頭孢吡肟、鹽酸伊立替康、奧沙利鉑、頭孢曲松鈉、培美曲塞等（可以看出齊魯藥業(yè)會(huì )成為注射劑一致性評價(jià)的受益者，這些產(chǎn)品出口轉內銷(xiāo)引進(jìn)到中國生產(chǎn)、銷(xiāo)售，將很快通過(guò)一致性評價(jià)）；恒瑞醫藥有鹽酸伊立替康、多西他賽、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、順苯磺阿曲庫銨等5個(gè)品種；南京健友有卡鉑、阿曲庫胺苯磺酸鹽2個(gè)品種3個(gè)規格；豪森藥業(yè)有酒石酸長(cháng)春瑞濱、鹽酸吉兩他濱2個(gè)品種；杭州海正有鹽酸伊立替康、鹽酸表柔比星；海南普利有一個(gè)阿奇霉素；石藥歐意有一個(gè)阿奇霉素；深圳天道有一個(gè)肝素鈉（4個(gè)規格）獲得FDA的批準。這些是短期內就能看到優(yōu)勢的受益企業(yè)。
總體來(lái)說(shuō)，注射劑一致性評價(jià)對企業(yè)有大的影響，但不如口服固體制劑一致性評價(jià)影響大，一方面原因是口服固體制劑品種多（雖然第一期只有18000多個(gè)藥品批文，但總體有55000個(gè)藥品批文；注射劑是33000個(gè)批文）。一個(gè)批文完成一致性評價(jià)預計300萬(wàn)，33000個(gè)注射劑批文將會(huì )是990億。所以和口服固體制劑一樣，市場(chǎng)仍然只會(huì )保留一少部分品種，一致性評價(jià)的通過(guò)率只會(huì )比口服固體制劑略高一點(diǎn)（因為不用做BE，風(fēng)險和成本略少一點(diǎn)），預計最終批文能保留到20%-30%。一致性評價(jià)利好那些有較強研發(fā)實(shí)力的制藥企業(yè)，研發(fā)型企業(yè)可以選擇申報一些有市場(chǎng)前景的仿制藥品種。從技術(shù)角度上講，仿制藥一致性評價(jià)和重新申報一個(gè)仿制藥品種相差不大，標準都是統一的。大家都知道，仿制藥一致性評價(jià)辦公室以前隸屬中檢院，現在改設在CDE，CDE也是在基本按仿制藥的標準在審評一致性資料。有研發(fā)實(shí)力且專(zhuān)注于仿制藥研發(fā)的企業(yè)，可以選擇批文較少的品種進(jìn)行研發(fā)，將是一個(gè)很好的機會(huì )。經(jīng)過(guò)一致性評價(jià)淘汰篩選后，這些品種的優(yōu)勢將會(huì )凸顯。政策實(shí)行還有一段時(shí)間并且也會(huì )比較漫長(cháng)，新報的品種反而有可能成為最早通過(guò)一致性評價(jià)的品種。
【問(wèn)答環(huán)節】
Q：相較于口服固體制劑一致性評價(jià)，注射劑一致性評價(jià)會(huì )更簡(jiǎn)單嗎？普通注射劑品種通過(guò)一致性評價(jià)的難度有多大？
李天泉：每個(gè)品種所面臨的具體情況會(huì )有所不同。我認為一些常規品種還是比較好做的，只要有研發(fā)和資金的投入，通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)并不難。但即便是這樣，因為對藥品要求的提升所花費的費用也是蠻高的，需要從原料、輔料、工藝、制劑等環(huán)節做大量工作，工作量低于口服固體制劑。注射劑一致性評價(jià)對一些細節性的要求比較高，比如對公司研發(fā)系統、生產(chǎn)系統、驗證系統的要求比較高，利好那些技術(shù)比較先進(jìn)的大型企業(yè)。生產(chǎn)線(xiàn)落后、三改品種（改劑型、改鹽、改規格）、找不到原研需要再評價(jià)的類(lèi)型是難點(diǎn)。
Q：注射劑一致性評價(jià)企業(yè)是否需要大改設備？會(huì )不會(huì )帶動(dòng)某個(gè)醫療器械廠(chǎng)家的產(chǎn)品大賣(mài)？
李天泉：我認為在某些特別產(chǎn)品工藝過(guò)程中，比如某些產(chǎn)品他原有的活性炭無(wú)法滿(mǎn)足要求，那么可能會(huì )用一些超濾系統、無(wú)菌罐裝等等會(huì )增加一些設備或者工藝，這肯定會(huì )有的。但我覺(jué)得現在大多數的廠(chǎng)家現有的設備應該基本都能滿(mǎn)足生產(chǎn)需求，或者只需要一些小改動(dòng)，而不會(huì )造成GMP大改動(dòng)，也不會(huì )帶來(lái)明顯的某個(gè)醫療器械廠(chǎng)家的產(chǎn)品大賣(mài)。
Q：總局為什么選擇先做口服固體制劑這種較難的品種，把注射劑一致性評價(jià)放在其后？
李天泉：你這個(gè)問(wèn)題問(wèn)的很好，總局首先選擇突破口服固體制劑是有道理的，也是比較科學(xué)的。他沒(méi)有說(shuō)哪個(gè)簡(jiǎn)單就先做哪個(gè)，總局的入手點(diǎn)在于臨床需求。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，口服固體制劑血藥濃度和原研藥對不上的現象很?chē)乐?，注射劑這一問(wèn)題相較來(lái)說(shuō)沒(méi)有那么迫切，所以注射劑仿制藥不是我們的當務(wù)之急。據我了解，日本橙皮書(shū)就只對口服固體制劑進(jìn)行了一致性評價(jià)，沒(méi)有對注射劑進(jìn)行一致性評價(jià)，注射劑更多的是進(jìn)行安全性方面的考慮，比如雜質(zhì)、熱源反應、安全性等等。
Q：李總請問(wèn)注射劑一致性評價(jià)對大輸液有哪些影響？
李天泉：大輸液有兩種情況，一種是治療性大輸液，一種是普通大輸液。普通大輸液就是氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等，《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》第十二條明確表明此類(lèi)品種原則上不納入一致性評價(jià)范圍，但可能會(huì )在滅菌工藝等方面做一些其他要求。二是對于普通大輸液之外的品種，比如左氧氟沙星輸液、阿奇霉素輸液等等這些治療性輸液是要納入一致性評價(jià)的。
Q：李總，您好，中藥注射劑會(huì )進(jìn)行一致性評價(jià)嗎？
李天泉：我認為中藥注射劑的一致性評價(jià)應該是一個(gè)必然的，現下也有不少人推動(dòng)中藥注射劑一致性評價(jià)的工作，當然叫他一致性評價(jià)不大合適，叫中藥注射劑的再評價(jià)更合適。如果真是再評價(jià)，比一致性評價(jià)的難度要大很多。因為中藥注射劑涉及到再評價(jià)就有很重要的一個(gè)問(wèn)題，叫做有效性問(wèn)題，因為我們都知道現在國家藥監局方向有點(diǎn)轉變，以前突出“安全有效”，現在更注重“有效”。
眾所周知一致性評價(jià)只需要和第一家原研做得一模一樣，不管第一家有沒(méi)有效、安不安全。但是中藥注射劑就會(huì )遇到一個(gè)問(wèn)題，第一家也說(shuō)不清楚有沒(méi)有效、是否安全，以往也沒(méi)有經(jīng)過(guò)系統的驗證。據我個(gè)人看法，一旦中藥注射劑開(kāi)始再評價(jià)，可能十個(gè)品種就要死掉九個(gè)。這種情況對于包括步長(cháng)藥業(yè)這些上市公司都是很不樂(lè )觀(guān)的，一旦有這方面的政策出來(lái)，那么他們的市場(chǎng)將會(huì )出現很大的起伏，現在本來(lái)對于中藥注射劑的認可程度包括中醫都不高。而且從實(shí)際評價(jià)過(guò)程來(lái)看，比如某企業(yè)很有錢(qián)，做臨床試驗進(jìn)行驗證，以前很多造假的情況，如今都沒(méi)法造假了，所以要想過(guò)這一關(guān)我認為還是非常難的。雖然我認為中藥注射劑必然會(huì )走這一步，但是具體的時(shí)間節點(diǎn)不好說(shuō)，這不光是科學(xué)問(wèn)題，可能還涉及一些政治原因。
Q：李總你好，我問(wèn)下中藥的仿制藥一致性評價(jià)什么時(shí)候會(huì )出？
李天泉：關(guān)于中藥的話(huà)，是比較復雜的。就拿中藥現在的研發(fā)來(lái)看，目前已經(jīng)走進(jìn)了死胡同，我們看見(jiàn)現有公司哪怕是上市公司也很難研發(fā)出有效的新藥，因為中藥很難通過(guò)這個(gè)臨床隨機雙盲的一個(gè)驗證。但是現在國家開(kāi)了一個(gè)口子，就是經(jīng)典名方可以不做臨床試驗，直接上市。1月20號在北京會(huì )有一場(chǎng)會(huì )議，專(zhuān)門(mén)討論經(jīng)典名方的會(huì )議，到時(shí)候我也要去做一個(gè)報告，大家感興趣的也可以去聽(tīng)一下。雖然中藥名方的發(fā)展也比較困難，但這也是現下中藥發(fā)展的一個(gè)突破口。目前國家還沒(méi)有放開(kāi)中藥仿制藥，因為現在連原研的中藥都還沒(méi)搞明白。中藥目前其實(shí)是沒(méi)有辦法進(jìn)行再評價(jià)的。如果真的要評價(jià)的話(huà)，牽涉面也會(huì )比較大。目前應該也不會(huì )涉及到這一塊，因為這一塊目前還是一團麻，這個(gè)沒(méi)有一個(gè)好的思路來(lái)理清如何來(lái)再評價(jià)或者一致性評價(jià)。
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