[關(guān)鍵詞]：醛固酮拮抗劑,依普利酮
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腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）能影響血管彈性和血容量，它是缺血性心血管事件的獨立危險因子。運用血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ的AT1受體（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R ）拮抗劑來(lái)阻斷RAAS的作用，能降低缺血性心血管事件的風(fēng)險和死亡率，并延緩腎病的進(jìn)展。
有資料顯示醛固酮是血管毒性和纖維化的獨立影響因子。在人類(lèi)，血漿醛固酮濃度升高與內皮功能不全、心肌梗死、左室肥厚和死亡有關(guān)。盡管ACEI 或AT1R拮抗劑能降低血漿醛固酮的濃度，但在長(cháng)期治療中，醛固酮的濃度又恢復到原來(lái)的水平。對于高血壓、左室肥厚和充血性心衰的病人，螺內酯（安體舒通）能進(jìn)一步提高ACEI對心血管的保護，減少心血管危險事件的發(fā)生。但螺內酯是一種非特異性醛固酮受體拮抗劑，它產(chǎn)生的孕激素和抗雄性激素副作用限制了其治療高血壓，尤其是高醛固酮病人中的應用。美國FDA于2002年4月批準了一個(gè)新的選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮（eplerenone）用于高血壓的治療。
1 依普利酮一般藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)
依普利酮是一種新型的選擇性醛固酮受體拮抗劑。它的化學(xué)結構是9，11－環(huán)氧－17－羥基－3－氧代－ γ－內酯－4-孕烯－7，21－二羧酸甲酯（7α，11α，17α） [pregn－4－ene－7，21－dicarboxylic acid，9，11－epoxy－ 17－h(huán)ydroxy－3－oxo－γ－lactone，methyl ester（7α，11α， 17α）]。從螺內酯導人9α，11α－氧橋，用甲酯基取代 17α－硫代乙?；?。盡管在體外依普利酮對醛固酮受體的親和力是螺內酯的1／10-l／20，但是在體內的效力是螺內酯的50％～75％。螺內酯的17α－硫代乙?；簧牾セ〈?，明顯提高了依普利酮對酸固酮受體的選擇性。例如，大鼠中依普利酮對醛固酮受體的IC50為360nmol／L，而對雄激素、孕酮和雌激素受體的IC50＞1×104nmol/L。
人口服依普利酮后，約1.5h達到血漿峰濃度，食物不影響它的吸收?？诜^對生物利用度不清楚，經(jīng)CYP3A4代謝成失活產(chǎn)物，半衰期為4～6h。相比而言，螺內酯轉化成活性代謝產(chǎn)物坎利酸和坎利酸內酯，其半衰期為17～22h。依普利酮血漿清除率為10L／h，表現分布容積為43～90L，其血漿蛋白結合率為50％。
不論男女，依普利酮100mg／d藥動(dòng)學(xué)是相似的。年齡，種族，肝、腎功能可影響依普利酮的藥動(dòng)學(xué)參數，與18～45歲受試者相比，65歲以上人群依普利酮的峰濃度（Cmax）和血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）分別升高了22%和45%；黑種人與白種人相比，Cmax和AUC分別降低了19%和26%。在腎功能不全病人中，依普利酮Cmax和AUC降低，血透中不被清除；與正常人群相比，Child－Pugh肝功能B級病人 Cmax和AUC分別降低了3.6%和42%。
2 依普利酮對心血管的保護作用
2.l 高血壓 美國FDA批準時(shí)，依普利酮已在 3091名高血壓病人的臨床研究中評價(jià)該藥的安全性和有效性。在417名輕、中度高血壓病人（95mmHg≤ 舒張壓＜ll4mmHg）為期8周安慰劑對照的隨機雙盲試驗中，依普利酮50、100、400mg／d的劑量依賴(lài)性降低靜息時(shí)收縮壓和舒張莊，400mg/d的效果與螺內酯100mg／d相近。50mg／d或100mg/d給藥時(shí)，每日劑量分兩次給予對靜息時(shí)收縮壓和舒張壓降低幅度，大于每日劑量一次給藥。依普利酮50～100 mg／d分兩次給予對動(dòng)態(tài)血壓的降低幅度與此劑量一次給予相比差異不大；但400mg／d分兩次給予對動(dòng)態(tài)血壓的降低幅度大于此劑量一次給予。
Krum等報道了服用ACEI或AT1R拮抗劑的病人合用依普利酮（50～100mg／d）后靜息時(shí)收縮壓均明顯下降，合用AT1R拮抗劑病入的舒張壓明顯降低，而合用ACEI病人的舒張壓下降不明顯。依普利酮對心率沒(méi)有影響。
使用依普利酮（50～400mg/d）12～24h后血漿腎素、醛固酮活性的提高呈劑量依賴(lài)關(guān)系。依普利酮400mg／d對血漿腎素、血管緊張素和醛固酮的影響與螺內酯50mg，bid相當。服用ACEI（或AT1R拮抗劑）的病人給予依普利酮50、100mg/d，血漿腎素分別提高92.5%、95.9%，醛固酮分別提高70.3%、 60.4％。
性別和年齡對降壓效果無(wú)影響。在一項低腎素高血壓病人的研究中，依普利酮對黑種人的降壓幅度小于白種人。對低腎索型輕中度高血壓的黑種人，依普利酮200mg／d降壓幅度大于A(yíng)T1R拮抗劑氯沙坦50～100mg／d。在老年病人中（平均67.7歲），依普利酮50～200mg/d降壓效果與氨氯地平2.5～ 10mg／d相近。
2.2 左室肥厚 原發(fā)性高血壓病人心血管事件的發(fā)病率和死亡率與左室肥厚有關(guān)。對輕中度高血壓和心臟超聲提示左室肥厚病人，予依普利酮（200 mg/d）、依那普利（40mg/d）和依普利酮／依那普利（200mg/d，10mg/d）治療9個(gè)月后，3組病人血壓下降的程度相似；MRI提示3組病人在室容積均明顯下降，依普利酮／依那普利組在室容積減少27.2 ml，明顯大于依普利酮組14.5ml（P=0.007）和依那普利組19.7ml。
2.3 充血性心力衰竭 在6200名心肌梗死后（3～ 14d）心功能不全（左室射血分數＜40％）的病人中，用ACEI、AT1R拮抗劑、β受體阻滯劑、地高辛和噻嗪類(lèi)利尿劑標準治療基礎上合用依普利酮，能明顯降低終點(diǎn)事件（P=0.008）和心血管病的死亡率（P=0.0002）。
2.4 腎臟的保護 對輕中度高血壓和左室肥厚病人，依普利酮／依那普利（200mg/d，10mg/d）組尿白蛋白／肌酐比（urinary albumin－creatinine ratio， UACR）下降52.6%，大于依普利酮（200mg／d）組（24.9％，P=0.001）和依那普利（40mg/d）組（37.4％，P=0.038）。在另一項輕中度高血壓病人的研究中，依普利酮50～200mg／d使血壓下降 16.5／13.3 mmHg，UACR下降61.5％；而依那普利 10～40mg／d血壓下降14.8／14.1mmHg，UACR下降25.7%。又一項2型糖尿病病人的研究顯示，依普利酮組（50～200mg／d）、依那普利組（10～40 mg／d）和依普利酮／依那普利聯(lián)合組（50～200 mg/d，10mg/d）UACR分別下降62％、42％和 74%。這些提示依普利酮能降低蛋白尿，保護腎臟。
3 不良反應及藥物相互作用
依普利酮＜400mg／d給藥時(shí)，血鉀濃度呈劑量依賴(lài)性（0.08～0.36mmol/L）升高。在 Randomized Aldactone Evaluation Study（RALES）試驗中，服用ACEI和袢利尿劑的病人給予螺內酯，平均血鉀升高0.3mmol/L。故對于補鉀或使用保鉀利尿利（如阿米洛利、氨苯蝶啶）的病人應避免使用依普利酮。
對于腎功能不全、糖尿病和微量蛋白尿的病人服用依普利酮應加強監測高鉀血癥（血鉀＞5.5 mmol／L）的發(fā)生。在臨床研究中，高鉀血癥的發(fā)生率與肌酐清除率有關(guān)，基礎肌酐清除率＞100 ml/min、70～100ml／min和＜70ml／min時(shí)，發(fā)生率分別為2.6%、5.6％和10.4％。在伴有微量蛋白尿的2型糖尿病病人研究中，依普利酮200mg/d，高鉀血癥的發(fā)生率為33％，如同時(shí)給予依那普利可升至 38%。
依普利酮引起性激素相關(guān)的不良反應比螺內酯低。在為期6個(gè)月的對照研究中，男性乳腺發(fā)育、乳腺痛和同時(shí)出現這兩種癥狀的病人分別為O.7%、 1.3％和1.6％。相比而言，在RALES試驗中，使用螺內酯后平均隨訪(fǎng)24月，男性乳腺發(fā)育或乳腺癌的發(fā)生率為10％，在男性原發(fā)性高血壓病人中，乳腺發(fā)育為6.9％。在依普利酮試驗中，女性異常月經(jīng)出血發(fā)生率為0.8％，這與螺內酯相似。
在依普利酮試驗中，也觀(guān)察到其他一些并發(fā)癥。服用依普利酮50、400mg/d，膽固醇分別升高10.4、 301.6μmol/L，三酰甘油分別升高l84.6、691.6 μmol/L，肌酐分別升高0.884、2.652μmol/L，血鈉分別降低0.7、1.7mmol/L。約0.66％的病人血清轉氨酶升高3倍，但沒(méi)有肝功能不全的報道。在一項研究中，服用依普利酮400mg/d后促甲狀腺激素升高，但依普利酮不影響QT間期。由于依普利酮主要通過(guò)CYP3A4代謝，酮康唑是CYP3A4強抑制劑，使依普利酮的AUC增加5倍，應避免與之合用；而維拉帕米、紅霉素和沙奎那韋等藥物是CYP3A4的弱抑制劑，使AUC增加2倍，應慎用。
4 小結
在動(dòng)物和人中，鹽皮質(zhì)激素可引起心血管和腎臟的損傷，增加心血管事件的發(fā)生和死亡率，醛固酮受體拮抗劑能拮抗這一作用，起到心血管的保護作用。依普利酮是一種新型的、能有效降低血壓的選擇性醛固酮受體拮抗劑，能減輕心肌纖維化、肥厚和血管炎癥反應，并降低左心功能不全病人的死亡率。與螺內酯相比，依普利酮同樣能引起血鉀濃度升高，但性激素相關(guān)的不良反應較少，是一種有應用前景的醛固酮受體拮抗劑。 （藥學(xué)服務(wù)與研究第4卷第3期）
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