作者：包玉勝（南京海融醫藥科技股份有限公司）
熱熔擠出技術(shù)是近年來(lái)藥物制劑技術(shù)中比較熱門(mén)的一種新技術(shù)。
1、混合無(wú)死角，分散效果好，藥物損失少，產(chǎn)率高；
2、不使用有機溶劑，環(huán)境友好，安全無(wú)污染；
3、集多種單元操作于一體，節省空間，工序少，能耗小，成本低；
4、可實(shí)現連續化生產(chǎn)，改變傳統的批次生產(chǎn)模式，生產(chǎn)效率高；
5、自動(dòng)化控制程度高，工藝重現性好。
1、根據熱穩定性、相容性、流變性等性質(zhì)，對藥物和輔料進(jìn)行篩選；
2、將主藥、各種載體輔料粉末放入特定的混勻設備中進(jìn)行預混合；
3、將初步混合后的藥物混合粉末放入擠出機加料桶內，測定粉末加料參數，用于計重式或計體積式下料控制；
4、根據具體情況設定擠出機筒的各段溫度，并開(kāi)啟加熱，使各溫區段達到設定溫度；
5、設定螺桿轉速，設定下料速度，在熱能和強剪切力的作用下，使藥物和載體充分混合，最終達到分子水平的混合；
6、擠出物冷卻成型，根據需求進(jìn)行切割、注塑、粉碎或制粒。
1、巴斯夫：Soluplus,VA64,poloxamer,k12/17/25/30,HCO,SA,CA等
2、亞什蘭： HPMCAS, S630,HPC,K12/17等
3、陶氏：HPMC，HPMCAS等
4、嘉法獅：COMPRITOL?888 ATO等
1、輔料
1）載體
載體的熱穩定性和熱塑性以及相容性是選擇的關(guān)鍵。一般選擇50-180℃玻璃態(tài)轉變溫度（Tg）的有可變形性的高分子輔料。根據不同的制劑需要，選擇速釋、腸溶、緩控釋等功能的載體。藥物和載體的相容性可以通過(guò)溶解度參數法、熱分析法、顯微法等方法進(jìn)行初步判斷，再通過(guò)涂膜法預測其相容性。另外，載體的用量也是重要的影響因素，一般載體用量越高，分散效果越好，但這勢必引起制劑單劑量總重增加，這也是不可取的。我們用熱熔擠出技術(shù)制備阿瑞匹坦膠囊時(shí)，選擇共聚維酮S630能夠達到較好地增溶效果，但是單個(gè)膠囊總重量顯著(zhù)大于納米晶體技術(shù)制備的原研制劑。
2）增塑劑
增塑劑不僅可以降低載體的玻璃態(tài)轉化溫度，還可以增加藥物的潤濕性，增加擠出物的孔隙率及釋藥表面積，改善藥物的釋放。我們在做克力芝片項目開(kāi)發(fā)時(shí)，發(fā)現其使用到的增塑劑Span20則更多地起到后者的作用。
2、進(jìn)料速度和螺桿轉速
加料速度和螺桿轉速是一組互相關(guān)聯(lián)的參數，好比汽車(chē)的檔位和發(fā)動(dòng)機轉速之間的關(guān)系。加料速度相比于螺桿轉速過(guò)快，會(huì )引起加料口的物料堆積，而不能連續操作；螺桿轉速相比于加料速度過(guò)快，物料在機筒中有效填充率偏低，螺桿磨損加劇。兩者共同決定了物料在機筒中的停留時(shí)間，停留時(shí)間過(guò)短會(huì )導致物料熔融、混合不充分，我們在制備雷迪帕韋固體分散體時(shí)為了保證雷迪帕韋的穩定性，停留時(shí)間過(guò)短，會(huì )導致未完全熔融的物料從排氣口溢出的現象；停留時(shí)間過(guò)長(cháng)會(huì )使物料降解加劇，尤其是開(kāi)始擠出時(shí)，加料速度和螺桿轉速低速啟動(dòng)往往會(huì )出現這種情況，這就要求我們要迅速地控制，使得物料盡早地達到合適的保留時(shí)間，做過(guò)泊沙康唑固體分散體的同仁應該有較深的體會(huì )。綜合來(lái)說(shuō)，多數情況下使物料在機筒內停留時(shí)間在1分鐘左右。
3、溫度控制
溫度是物料改性和成型的關(guān)鍵因素，也是物料熱穩定的關(guān)鍵因素，因此是熱熔擠出技術(shù)的關(guān)鍵因素。擠出溫度可以進(jìn)行分段控制，一般設定熔融區的溫度略高于混合物的玻璃態(tài)轉化溫度。加料口的溫度一般需要較低溫控制，防止高溫區熱傳遞導致加料口物料熔融出現加料口物料軟化堆積現象?？谀５臏囟瓤刂茮Q定物料擠出的形態(tài)和壓力，合適的溫度偏于后續的切割、注塑、粉碎和制粒等操作。
4、螺桿結構
螺桿結構不僅包括螺桿的個(gè)數、長(cháng)徑比，還包括螺桿上有序排列的具備不同功能的螺紋單元組成。目前常見(jiàn)的有雙螺桿和單螺桿兩種，長(cháng)徑比有25:1和40:1兩種。以我們購買(mǎi)的賽默飛Pharma16型熱熔擠出機為例，則是符合GMP要求的，長(cháng)徑比40:1，螺桿直徑16mm，機筒長(cháng)64mm的雙螺桿擠出機，適用于最高產(chǎn)量達 5kg/h 的臨床試驗和中試生產(chǎn)。螺紋單元主要有混合單元、輸送單元、擠壓?jiǎn)卧?，其有序組合可以滿(mǎn)足不同藥物的加工需要。
熱熔擠出技術(shù)應用實(shí)例
1、速釋制劑
熱熔擠出技術(shù)可以實(shí)現很好的增溶作用，越來(lái)越多研發(fā)的原研藥都是難溶性藥物，需要通過(guò)制劑的工藝來(lái)增溶，除了噴霧干燥、納米晶技術(shù)等之外，熱熔擠出技術(shù)也是一種非常理想的手段。另外，針對對濕敏感的仿制藥，或者對濕法制粒終點(diǎn)難判斷的仿制藥，可以考慮采取熱熔擠出技術(shù)來(lái)制備。
克力芝片不是289目錄中的仿制藥，截止目前國內還沒(méi)有企業(yè)提出仿制?？肆χテ怯陕迤ツ琼f和利托那韋組成的復方片劑，洛匹那韋和利托那韋都是水中幾乎不溶的難溶性藥物。
參比制劑：
FDA橙皮書(shū)中參比制劑為雅培的克力芝，規格為200mg洛匹那韋和50mg利托那韋，2008年原研進(jìn)口。
熱熔擠出技術(shù)制備無(wú)定型的洛匹那韋和利托那韋固體分散體片劑，溶解度大大提高，生物利用度也大大增加，4片片劑和6粒軟膠囊生物等效，片劑貯藏條件也得到改善。我們采取熱熔擠出技術(shù)，以共聚維酮為載體，制備的自制片質(zhì)量與克力芝片相當。
擠出參數：略
溶出曲線(xiàn)：
鹽酸二甲雙胍片為289目錄中的仿制藥，參比制劑備案的企業(yè)有很多，選擇的生產(chǎn)廠(chǎng)家卻各種各樣。鹽酸二甲雙胍BCS分類(lèi)為3類(lèi)，高溶低滲，體內吸收受食物影響，BE選擇65例（參考石藥歐意）。
參比制劑：
FDA橙皮書(shū)中參比制劑為施貴寶的GLUCOPHAGE，規格為1g。
日本橙皮書(shū)中參比制劑為日本新藥的グリコラン錠，規格250mg。
鹽酸二甲雙胍原料藥流動(dòng)性差，且制劑中劑量較大，目前的工藝都是通過(guò)高剪切濕法制粒技術(shù)來(lái)加工，而我們采取了熱熔擠出技術(shù)進(jìn)行制粒，以羥丙基纖維素為載體，制備得到的鹽酸二甲雙胍中間體顆粒載藥量高（約90%），壓成片劑后片型小，硬度和脆碎度好。經(jīng)過(guò)熱熔擠出技術(shù)制備的鹽酸二甲雙胍顆?？梢苑奖愕睾土型☆?lèi)藥物進(jìn)行復配制備復方片劑，包括維格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀等等。
擠出參數：略
溶出曲線(xiàn)：
2、緩釋制劑
緩釋的原研藥主要有骨架型緩釋和膜控型緩釋?zhuān)罢邔χ魉幒凸羌懿牧系木鶆蛐院椭旅苄砸筝^高，后者對包衣膜的厚度和孔隙率要求較高，采取傳統的高剪切濕法制粒技術(shù)往往重現性差，批間差異大。熱熔擠出技術(shù)可以使主藥和骨架材料在分子水平混合，主藥能夠均勻地分散在載體中，從而實(shí)現平穩釋藥。
鹽酸氨溴索緩釋膠囊不是289目錄中仿制藥，但是也有兩家企業(yè)進(jìn)行了參比制劑備案?？偩株P(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第二批）的通告（2017年第46號）中也規定了參比制劑選擇勃林格殷格翰進(jìn)口中國的產(chǎn)品。
參比制劑：
CFDA規定的參比制劑為勃林格殷格翰的沐舒坦，緩釋膠囊，規格75mg。
鹽酸氨溴索是BCS分類(lèi)1類(lèi)的藥物，為了制備每日一次的緩釋制劑，我們采取熱熔擠出技術(shù)，以十八烷醇和巴西棕櫚蠟為脂質(zhì)骨架，制備得到緩釋膠囊制劑，工藝簡(jiǎn)單，重現性好，批間差異小。
擠出參數：略
溶出曲線(xiàn)：
泊沙康唑腸溶片不是289目錄中仿制藥，是第一個(gè)被FDA批準的用于預防由侵襲性曲霉菌引起病變的抗菌藥物，也是最近批準上市的應用熱熔擠出技術(shù)的藥物。國內也有少數幾家企業(yè)提出了仿制申請，正在仿制開(kāi)發(fā)當中的企業(yè)也不在少數。原研默沙東剛剛按照5.1類(lèi)提出進(jìn)口報生產(chǎn)的注冊申請。
參比制劑：
CFDA規定的參比制劑為MERCK SHARP AND DOHME CORP的NOXAFIL，腸溶緩釋片，規格100mg。
泊沙康唑是一種新的化學(xué)分子實(shí)體，在小腸堿性環(huán)境中溶解度極差，口服生物利用度低，通過(guò)熱熔擠出技術(shù)制備的腸溶片劑生物利用度大大提高，且個(gè)體差異性顯著(zhù)減小，服用不受進(jìn)食影響。我們以羥丙甲基纖維素琥珀酸酯為載體，制備得到了泊沙康唑腸溶片。
擠出參數：略
溶出曲線(xiàn)：
小結
隨著(zhù)對原研藥仿制的深入研究，我們發(fā)現熱熔擠出技術(shù)逐漸被揭開(kāi)面紗，雖然現在國內對這項技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化還不太成熟，但在不久的將來(lái)，它也許會(huì )比噴霧干燥技術(shù)的應用更加廣泛。
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