淺談喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展與應用

近年來(lái)迅速發(fā)展的喹諾酮類(lèi)抗菌藥物是一類(lèi)人工合成的抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌力強、口服吸收好，組織濃度高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性、不良反應少等特點(diǎn)，已成為臨床細菌感染性疾病的常用藥物。  
    1962年，美國Sterling-winthrop研究所發(fā)現的第一個(gè)含有4-喹諾酮母核的藥物——萘啶酸，以其與其他抗菌藥物不同的作用特點(diǎn)，開(kāi)辟了抗菌藥物研究和使用的新途徑。40多年來(lái)，國內外對喹諾酮類(lèi)藥物的結構不斷進(jìn)行修飾，并對其含氟集團加以變革，陸續開(kāi)發(fā)出多種新藥物投入臨床使用。該類(lèi)藥物的抗菌譜逐漸拓寬，從單一抗革蘭陰性菌的窄菌譜，發(fā)展到抗革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團菌、支原體和衣原體的廣譜抗菌藥。  
1 諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展  
1.1 第一代藥物為萘啶酸、吡哌酸，20世紀60年代上市應用，僅對革蘭陰性桿菌所致的尿路感染，藥代動(dòng)力學(xué)及安全性不理想，已屬淘汰藥物。  
1.2 第二代藥物的代表為諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等，應用于20世紀80年代。它們的結構特點(diǎn)是通過(guò)化學(xué)修飾，在主環(huán)6或8位加入氟原子，所以被稱(chēng)為氟喹諾酮，對革蘭陰性桿菌的臨床療效已超過(guò)青霉素類(lèi)，與第一代、第二代頭孢菌素的療效相似。氟喹諾酮產(chǎn)品的問(wèn)世，使醫學(xué)界對喹諾酮藥物有了新的評價(jià)并得到廣泛的臨床應用。  
1.3 第三代藥物為司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等，是進(jìn)入20世紀90年代以來(lái)上市的新氟喹諾酮類(lèi)，與老的氟喹諾酮類(lèi)化合物相比，藥效學(xué)上抗菌譜擴大到抗革蘭陽(yáng)性菌、衣原體、支原體、軍團菌及結核桿菌，抗菌活性也大大提高，同時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)及安全性也有了很大的改善，綜合臨床療效相似甚至優(yōu)于第三代頭孢菌素。  
1.4 第四代藥物為克林沙星、加替沙星等的最新喹諾酮。20世紀90年代后期開(kāi)始研制，已陸續進(jìn)入臨床試驗，有的已應用于臨床。這類(lèi)藥物是第三代基礎上增加了抗厭氧菌活性，其臨床療效甚至超過(guò)了抗菌藥物的王牌β-內酰胺類(lèi)抗生素。從第四代開(kāi)始，喹諾酮產(chǎn)品有希望占據抗感染藥物的很大份額，21世紀將有可能成為喹諾酮的時(shí)代。  
2 喹諾酮類(lèi)藥物的臨床合理應用  
    第一代喹諾酮類(lèi)僅對革蘭陽(yáng)性桿菌有效，口服難吸收，ADR多，只限于敏感菌引起的尿路感染和腸道感染。新一代的喹諾酮類(lèi)藥物有的已應用于臨床，還有幾十余種均處于臨床前研究階段。目前臨床主要應用抗菌活性強、毒性低的第二、第三代氟喹諾酮類(lèi)藥物。  
2.1 泌尿生殖系統感染：喹諾酮類(lèi)藥物抗菌譜廣，對大多數病原菌抗菌活性強，可滲入前列腺或腹腔，臨床療效是目前最好的抗菌藥物之一，對慢性綠膿桿菌引起的復雜性泌尿系感染以環(huán)丙沙星及諾氟沙星較好。對傳染性的生殖疾病除淋病效果也較好。由于長(cháng)期治療 可出現耐藥菌與菌交替現象，不宜用于尿路結石或其他閉塞性尿路疾病等患者的感染預防[1]。  
2.2 腸道感染：喹諾酮類(lèi)藥物對消化道潰瘍相關(guān)的螺旋桿菌、大腸桿菌、彎曲桿菌、變形桿菌等敏感，用于常見(jiàn)的菌痢、傷寒、副傷寒、細菌性腸炎等。氟喹諾酮藥物雖為廣譜抗菌藥，但多數對厭氧菌感染無(wú)活性，從腸道微生物生態(tài)的觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，又是個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因為結腸大量的厭氧菌形成了一個(gè)生物屏障，使其他致病菌難以定植，從而維持一種為人體所需要的生態(tài)平衡。就此而言，氟喹諾酮類(lèi)藥物優(yōu)于第三代頭孢菌素，如頭孢哌酮，不易造成腸道菌群紊亂，長(cháng)時(shí)間使用氟喹諾酮類(lèi)藥物很少發(fā)生梭狀芽孢桿菌引起的偽膜性腸炎，不易引起二重感染，這對慢性病、老年人及免疫功能低下者的意義更大。

2.3 呼吸道感染：對下呼吸道感染效果較好。用于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌引起的支氣管炎和鼻竇炎；也可用于大腸埃希菌、綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌和金葡菌所致的肺炎和支氣管感染。本類(lèi)藥物可以代替大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，用于嗜肺軍團菌所致的感染和分枝桿菌感染。  
2.4 中樞神經(jīng)系統感染：革蘭陽(yáng)性菌中桿菌引起的腦膜炎，可用加替沙星有效，療效優(yōu)于頭孢氨噻肟。 
2.5 骨骼系統感染：本類(lèi)藥物首選 治療 于急慢性骨髓炎、化膿性關(guān)節炎，其滲入骨組織能力超過(guò)其他藥物。  
2.6 皮膚與軟組織感染：用于包括革蘭陰性桿菌引起的五官科感染和傷口感染。使用喹諾酮類(lèi)藥物治療下肢糖尿病性蜂窩組織炎與壞死可取得良好效果。使用環(huán)丙沙星>50mg，每日2次，服5～81d，糖尿病患者的皮膚潰瘍、創(chuàng )傷感染等有效率達81.3%。  
    諾酮類(lèi)藥物可抑制茶堿類(lèi)、咖啡因、華法林等藥物在肝臟中的代謝，使它們的血藥濃度增高而引起不良反應。糖尿病患者在服用喹諾酮類(lèi)藥物的同時(shí)并用口服降糖藥或胰島素，通常會(huì )引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥，因此，在治療期間應嚴密監測糖尿病患者的血糖變化。  
    喹諾酮類(lèi)藥物應避免與含鎂、鈣、氫氧化物的抗酸劑或硫糖鋁、硫酸亞鐵、含鋅的多種維生素合用。因為多價(jià)陽(yáng)離子會(huì )使喹諾酮類(lèi)藥物的吸收和生物利用度降低。如不能避免時(shí)，在應用這些金屬陽(yáng)離子藥物前2h給予本類(lèi)藥，可使這一作用減輕。  
    免疫功能低下、預防旅行腹瀉，尤其是老年人可選用氟喹諾酮類(lèi)藥物，但要掌握合適的劑量和療程。喹諾酮類(lèi)藥物不能在生理鹽水或其他含氯離子的溶劑中使用。  
    喹諾酮類(lèi)藥物可滲透乳汁，對幼年動(dòng)物的軟骨有損害作用，不宜用于孕婦、幼兒及哺乳期婦女；不宜用于既往有中樞神經(jīng)系統疾病患者，尤其是有癲史的患者，不宜與非甾體抗炎藥物合用，因其能提高興奮中樞神經(jīng)系統的作用，甚至引起驚厥；肝腎功能不全者應用此藥時(shí)應酌情調整劑量。  
    堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液酸度而使本類(lèi)藥物的吸收減少，應避免同服。堿性藥物可減少喹諾酮類(lèi)藥物在尿中的溶解度，當尿液pH在7以上易發(fā)生結晶尿和腎毒性，為防止結晶尿，每日進(jìn)水量應在1200ml以上。  
    該類(lèi)藥物對結核分枝桿菌的抗菌活性并不比經(jīng)典抗結核藥物強，應作為二線(xiàn)抗結核藥物或治療耐藥性肺結核。