惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)是源自胸膜間皮細胞的一種惡性腫瘤，針對不可切除的惡性胸膜間皮瘤，無(wú)論是化療還是雙免疫治療，其5年生存時(shí)間仍然沒(méi)有突破2年的大關(guān)。因而迫切需要有突破性治療手段涌現。在新的治療手段應用于臨床之前，從現在的化合物中尤其是多酚類(lèi)的化合物中尋找一些對本病有治療價(jià)值的化合物是一件很有價(jià)值的事情 。
說(shuō)起多酚類(lèi)化合物，相信大多數人是第一次聽(tīng)說(shuō)。但說(shuō)起巧克力，相信無(wú)人不曉。賦予巧克力獨特魅力的成分就是多酚。多酚類(lèi)化合物，是一類(lèi)分子結構中含有若干個(gè)酚性羥基的植物成分的總稱(chēng)，包括包括黃酮類(lèi)、單寧類(lèi)、酚酸類(lèi)以及花色苷類(lèi)等酚是在植物性食物中發(fā)現的、具有潛在促進(jìn)健康作用的化合物，被稱(chēng)為“第七類(lèi)營(yíng)養素”。
多酚化合物的共同特點(diǎn)是具有良好的抗氧化活性，能與維生素C 、E和胡蘿卜素等其他抗氧化物在體內一起發(fā)揮抗氧化功效，清除有害人體健康的物質(zhì)——自由基。多酚類(lèi)植物化學(xué)物質(zhì)值得研究的一個(gè)突出特點(diǎn)是，它們一直是細胞體外高強度機制研究的對象?，F在有大量關(guān)于它們的抗癌機制的文獻，這些文獻使它們如何預防或延緩惡性腫瘤的發(fā)生合理化。
接下來(lái)就來(lái)盤(pán)點(diǎn)下多酚類(lèi)化合物對惡性胸膜間皮瘤究竟有哪些作用？
多酚是一組不同的天然化合物，根據濃度、細胞類(lèi)型和操作條件的不同，它們可能以抗氧化或促氧化的方式作用于細胞。它們的生物促氧化特性對于癌癥治療是必不可少的，因為ROS的過(guò)度產(chǎn)生會(huì )導致DNA的分解，抑制細胞的生長(cháng)和死亡。癌細胞比正常細胞更容易受到活性氧的影響。ROS介導的凋亡、壞死和自噬過(guò)程是抗癌治療中理想的靶點(diǎn)。此外，在與多酚化合物聯(lián)合治療策略中，ROS有助于增加化療藥物的細胞毒性。
姜黃素因其活性而被廣泛研究，是最早被報道導致間皮瘤細胞死亡的化合物之一，部分原因是直接刺激細胞凋亡。姜黃素對MPM細胞的生長(cháng)抑制作用是通過(guò)直接刺激Bax蛋白和caspase-9來(lái)實(shí)現的，而B(niǎo)ax蛋白和caspase-9都參與了凋亡途徑的啟動(dòng)。此外，Wang et al.首次發(fā)現姜黃素還參與誘導新的轉導分子的表達，包括XIAP相關(guān)因子-1(XAF1)和CARP1/CCAR1蛋白，它們負責向細胞凋亡發(fā)出信號。最后，他們證明了姜黃素治療刺激了腫瘤抑制蛋白SULF1的表達，這可能會(huì )影響多個(gè)酪氨酸激酶信號通路，使SULF1成為MPM和其他癌癥治療方案的潛在分子靶點(diǎn)。
此外，姜黃素介導的細胞凋亡與Bax蛋白的增加、p53的擴張、促凋亡的caspase-9的激活以及細胞在Sub-G1期的聚集有關(guān)。除對細胞周期的影響外，姜黃素還可誘導ERK1/2和p38絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，阻斷NF-κB核轉位，抑制JNK通路。此外，姜黃素與另一種天然化合物胡椒堿(商品名為C3 Complex?和BioPerine?)聯(lián)合使用，可以降低間皮瘤細胞的致瘤特性，包括細胞增殖、定植、侵襲和減少間皮瘤移植鼠模型中的血管生成。
表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)是另一種被廣泛研究的針對間皮瘤細胞的化合物。對EGCG作用機理的研究表明，該多酚在較高治療劑量下具有促氧化作用。EGCG誘導細胞外活性氧的形成，包括過(guò)氧化氫和超氧化物，同時(shí)損害線(xiàn)粒體膜電位。這種黃烷醇僅在腫瘤改變的細胞中抑制MPM的增殖，并導致線(xiàn)粒體凋亡。EGCG還成功地與抗壞血酸和吉西他濱聯(lián)合應用于降低MPM細胞活力，后者是一種細胞抑制抗代謝藥物，類(lèi)似于嘧啶2'-脫氧胞苷。EGCG和吉西他濱聯(lián)合治療可通過(guò)下調NF-κB的p65亞單位，恢復程序性細胞死亡，從而導致人MPM細胞的非炎癥性凋亡。EGCG還被證明通過(guò)在內質(zhì)網(wǎng)(ER)中積累分子伴侶GRP78來(lái)調節腫瘤細胞展開(kāi)蛋白過(guò)程反應(UPR)的構成。內質(zhì)網(wǎng)中GRP78蛋白的增加促進(jìn)促凋亡的caspase3和8的激活，以及與應激反應基因直接相關(guān)的轉錄因子的表達增加，包括細胞周期素AMP依賴(lài)的轉錄因子(ATF-4)和X盒結合蛋白1(XBP1)。這些觀(guān)察結果表明EGCG用于MPM治療的可能性是合理的。
白藜蘆醇是一種非黃酮類(lèi)多酚化合物，是植物所分泌的抗病毒素。觀(guān)察白藜蘆醇與氯法拉濱或順鉑合用對體外間皮瘤MSTO-H211細胞的有利作用。在低劑量化療藥物(氯法拉濱或順鉑)存在的情況下，白藜蘆醇可抑制MPM細胞的生長(cháng)并啟動(dòng)凋亡過(guò)程。在ROS介導的炎癥過(guò)程中，觀(guān)察到Nrf2轉錄因子(核因子E2相關(guān)因子2)的激活。在生理狀態(tài)下，Nrf2被Keap-1(Kelch樣ECH相關(guān)蛋白)廣泛隔離。然而，當MPM出現時(shí)，KeaP-1發(fā)生構象變化，釋放Nrf2，Nrf2移位到細胞核并激活抗炎基因的轉錄?，F已證實(shí)，增加的Nrf2水平有利于MPM免疫耐受環(huán)境的形成。Lee YJ等人觀(guān)察到MPM細胞在白藜蘆醇存在下恢復了對氯法拉濱的敏感性，同時(shí)伴隨著(zhù)Nrf2的下調。白藜蘆醇通過(guò)p53依賴(lài)的凋亡途徑幫助克服了MPM細胞對氯法拉濱的耐藥性，腫瘤細胞顯著(zhù)積累在G1期，并增加了caspase-3/7的活性。
另一方面，白藜蘆醇和順鉑的協(xié)同活性通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體氧化損傷事件增加ROS的產(chǎn)生并誘導細胞凋亡。在腫瘤發(fā)生中最重要的作用是轉錄因子特異性蛋白1(Sp1)。該蛋白在不同的腫瘤細胞中大量表達，控制癌基因和腫瘤抑制基因的轉錄，以及與癌癥增殖、分化、凋亡、遺傳物質(zhì)損傷反應等相關(guān)的基因的轉錄。因此，這種特殊的信號因子似乎是抗癌治療的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。Lee Ka等人報道白藜蘆醇在體外誘導MSTO-H211細胞生長(cháng)停滯于亞G1期，并直接抑制Sp1蛋白水平和Sp1調控基因cyclinD1、p21、p27、Surviving和髓系細胞白血病(Mcl-1)的表達。
槲皮素是植物界分布廣泛，具有多種生物活性的黃酮醇類(lèi)化合物。黃酮槲皮素對人MSTO-H211細胞的活力有潛在的抑制作用。在PF Chae Ji等人的研究中，槲皮素通過(guò)與Sp1轉錄因子的相互作用增加了Sub-G1細胞的數量，顯著(zhù)抑制了其在蛋白質(zhì)和mRNA水平的表達。槲皮素下調Sp1相關(guān)基因(cyclinD1、Mcl-1和Survivin)的表達，激活促凋亡的caspase-3信號，引發(fā)細胞凋亡。槲皮素與順鉑聯(lián)合使用顯示了一種積極的作用模式。在對SCP212和SCP111細胞的體外研究中，槲皮素抑制了MPM細胞的增殖，激活了caspase-9和caspase-3，導致細胞凋亡。此外，槲皮素和順鉑聯(lián)合用藥治療MPM比單獨用藥更有效。Demiroglu-Zergeroglu等人。另一項研究證實(shí)，槲皮素單獨或聯(lián)合順鉑可調節細胞周期相關(guān)基因的表達，主要是細胞周期蛋白和細胞周期蛋白相關(guān)的分子通路，同時(shí)上調MAPK相關(guān)基因的表達。槲皮素和順鉑通過(guò)增加細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制基因(CDI)引起S期細胞周期阻滯，并通過(guò)激活p38和JNK通路迫使細胞死亡。
咖啡醇和卡維醇，這兩種存在于阿拉比卡咖啡豆中的二萜化合物，也是被研究用于MPM治療的天然化合物。這些生物活性化合物通過(guò)下調Sp1蛋白水平和下游Sp1基因相關(guān)調控基因，包括cyclin D、MCL1和Survivin，再次誘導MPM細胞凋亡。此外，單獨使用Kahweol或Cafestol可分別通過(guò)調節Bcl-2相關(guān)蛋白(上調Bax、下調Bcl-xl)和激活Bid、caspase-3和PARP來(lái)增強MSTO-H211細胞的促凋亡信號?？ňS醇和咖啡醇的聯(lián)合劑量在動(dòng)物模型上具有化學(xué)預防作用，在動(dòng)物模型中，這兩種化合物的混合物抑制致癌物激活的肝細胞色素P450(CYP450)和磺基轉移酶(Sult)。
惡性胸膜間皮瘤(MPM)是一種侵襲性極強的致命性癌癥，其發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢。多藥耐藥性的產(chǎn)生、治療相關(guān)的副作用和治療后的疾病復發(fā)是MPM治療成功的主要問(wèn)題。越來(lái)越多的證據表明，飲食中的植物化學(xué)物質(zhì)具有抗間皮瘤細胞的增殖作用。
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