骨質(zhì)疏松癥是一種全身性的骨骼系統疾病，根據其發(fā)病原因可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松兩大類(lèi)。本指南僅針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥引起的脆性骨折所制定。
一、推薦意見(jiàn) ：做好圍術(shù)期患者健康宣教工作
對于發(fā)生脆性骨折的患者，建議在圍術(shù)期應做好宣教工作。住院期間是宣教的黃金時(shí)間，醫護應充分與患者及家屬做好溝通，明確告知脆性骨折患者屬于嚴重骨質(zhì)疏松人群，骨折后1-2年再發(fā)骨折風(fēng)險極高；反復的骨折會(huì )降低生活自理能力、并且降低預期壽命；骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，帶病生存時(shí)間長(cháng)，需要有效干預和長(cháng)期管理。
二、推薦意見(jiàn)：補充足量的鈣和維生素Ｄ
足量鈣和維生素D的攝入可以減少骨折風(fēng)險，也是抗骨質(zhì)疏松藥物治療的基礎。鈣和維生素D的每日最佳攝入量尚不明確。能從飲食攝取足夠鈣的絕經(jīng)后婦女不需要額外補充鈣劑。鈣的單日總攝入量（飲食加補充劑）不應超過(guò)2000mg，攝入過(guò)多可能會(huì )產(chǎn)生不良反應，包括增加腎結石和心血管疾病的風(fēng)險。過(guò)量的維生素D攝入，特別是與鈣劑聯(lián)合使用，也可能會(huì )引起高鈣血癥、高鈣尿和腎結石等并發(fā)癥。對于膳食攝入量不足的患者，建議使用鈣和維生素D補充劑作為基礎治療。
三、推薦意見(jiàn)：身體條件允許時(shí)合理鍛煉
鍛煉可以增加骨的合成代謝，可減少跌倒風(fēng)險，并可有效降低老年人的整體骨折發(fā)生風(fēng)險，特別是老年女性髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險。雖然鍛煉對骨密度提升作用有限，但仍建議患有骨質(zhì)疏松癥患者選擇可負擔且能夠長(cháng)期堅持的負重鍛煉方式。
四、推薦意見(jiàn)：建議所有脆性骨折術(shù)后的患者戒煙、避免酗酒
吸煙可加速骨流失，并影響某些抗骨質(zhì)疏松藥物（如雌激素類(lèi)）的治療效果，因此建議所有脆性骨折術(shù)后的患者進(jìn)行戒煙。此外，患者應該避免酗酒，如果可能，應避免長(cháng)期服用可以增加骨丟失的藥物（如糖皮質(zhì)激素類(lèi)等）。
五、推薦意見(jiàn)：所有脆性骨折術(shù)后患者均應行規范化抗骨質(zhì)疏松藥物治療
現有研究證實(shí)，近期的脆性骨折患者再骨折風(fēng)險顯著(zhù)升高。其中，對于椎體和髖部骨折患者，均有充足證據證實(shí)藥物治療可以顯著(zhù)降低二次骨折風(fēng)險?；颊呖稍谛g(shù)后全身情況穩定后進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療。
抗骨質(zhì)疏松類(lèi)藥物主要分抗骨吸收藥物和促合成藥物兩類(lèi)。雙膦酸鹽類(lèi)（包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸等）、地舒單抗、選擇性雌激素受體調節劑、激素類(lèi)藥物均屬于抗骨吸收藥物。雙膦酸鹽類(lèi)藥物能特異的與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結合，抑制破骨細胞活性，從而減少骨質(zhì)吸收。
地舒單抗是一種人免疫球蛋白G2單克隆抗體，能夠靶向抑制核因子-κＢ受體活化因子配體，從而抑制破骨細胞功能，減少骨質(zhì)吸收；選擇性雌激素受體調節劑是一類(lèi)非甾體化合物，能與雌激素受體結合，依據靶組織和激素內環(huán)境的不同，表現為雌激素激動(dòng)劑和（或）雌激素拮抗劑。促合成藥物以甲狀旁腺激素類(lèi)似物（特立帕肽）為代表。特立帕肽是人甲狀旁腺素PTH的氨基酸片段，具有促進(jìn)骨形成的作用。
另有一些藥物因副作用大或降低骨折風(fēng)險作用相對較弱，一般不作為高?；驑O高危人群的治療首選，各類(lèi)藥物特點(diǎn)及副作用見(jiàn)附表２。
需要注意的是，目前所有抗骨質(zhì)疏松治療均應建立在每日足量鈣和維生素D攝入的基礎上進(jìn)行，以確保治療效果。
抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合治療與序貫治療目前尚缺少高質(zhì)量循證醫學(xué)證據。序貫治療方面，由于骨質(zhì)疏松癥屬于慢性疾病，患者帶病生存時(shí)間長(cháng)，隨著(zhù)人群壽命的延長(cháng)，序貫治療在臨床實(shí)踐中有需要，但是目前最優(yōu)的治療順序尚不明確。有少量研究表明，抗骨吸收藥物使用之后，使用特立帕肽存在髖部骨密度下降的現象。
因此有學(xué)者推薦，對于有條件的患者，可先使用促骨形成藥物，然后再使用抗骨吸收藥物。聯(lián)合治療方面,小樣本研究提示：地舒單抗與特立帕肽聯(lián)用可以顯著(zhù)增加骨密度，但是缺少降低再骨折風(fēng)險方面的數據，該方案在極高危人群中的療效和安全性有待進(jìn)一步研究。
促合成藥物與其它抗骨吸收藥物（雌激素、雙膦酸鹽類(lèi)藥物等）聯(lián)合使用同樣缺少足夠證據，現有研究表明：促合成藥物與其他抗骨吸收藥物對骨密度提升作用有限，由于缺少降低骨折風(fēng)險方面數據，上述聯(lián)合策略有待進(jìn)一步研究。
六、推薦意見(jiàn)：脆性骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療可以?xún)?yōu)先考慮抗骨吸收藥物
口服雙膦酸鹽類(lèi)藥物因其安全性，有效性和經(jīng)濟性等多方面原因可作為脆性骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療的首選藥物，地舒單抗因其良好的安全性及有效性可作為另一種選擇。
雙膦酸鹽類(lèi)藥物已在多項大型臨床研究中證實(shí)了其有效性和安全性，這類(lèi)藥物可有效降低患者椎體、非椎體和髖部骨折風(fēng)險。應在完善必要的生化檢查、糾正電解質(zhì)異常、排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥后盡早開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松治療，首選口服藥物，如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽。
脆性骨折術(shù)后患者可以站立或坐直30min以上則可以啟動(dòng)口服雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療?？诜p膦酸鹽類(lèi)藥物副反應發(fā)生率較低，主要以輕度上消化道癥狀為主，罕見(jiàn)的副反應包括不典型股骨骨折和下頜骨壞死，這類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生可能與雙膦酸鹽類(lèi)藥物長(cháng)期使用有關(guān)。
雙膦酸鹽類(lèi)藥物通過(guò)抑制破骨細胞活性來(lái)抑制骨吸收。骨折二期愈合的骨痂塑型期，需要成骨細胞與破骨細胞協(xié)同發(fā)揮作用，所以理論上講雙膦酸鹽類(lèi)藥物有可能會(huì )妨礙骨折的愈合。
但事實(shí)上多數臨床試驗均未表明雙膦酸鹽類(lèi)藥物影響骨折愈合，HORIZON復發(fā)性骨折試驗分析顯示，在髖部骨折修復術(shù)后早期（2周內）、2-4周、4-6周或6周后應用唑來(lái)膦酸，唑來(lái)膦酸組與安慰劑組的骨折不愈合率無(wú)差異。這一結果為脆性骨折術(shù)后早期藥物治療提供了依據。
口服雙膦酸藥物使用的禁忌證有如下幾點(diǎn)：
①導致食管排空異常的食管疾病或術(shù)后狀態(tài)，
②不能站立或坐直30min以上，
③慢性腎臟病，
④低鈣血癥，
⑤藥物過(guò)敏。
如果患者不能坐起或消化道無(wú)法耐受，可以選擇靜脈注射唑來(lái)膦酸。
七、推薦意見(jiàn)：對不能耐受口服雙膦酸鹽類(lèi)藥物的患者可使用靜脈雙膦酸鹽或使用地舒單抗、促合成藥物
對于無(wú)法耐受口服雙膦酸鹽的患者，可以選擇唑來(lái)膦酸、地舒單抗或特立帕肽，具體需要根據患者骨質(zhì)情況及身體狀況、療效、不良反應和患者個(gè)人偏好綜合決定。
唑來(lái)膦酸使用時(shí)可能會(huì )出現一過(guò)性流感樣癥狀，特別是初次使用的患者，需要醫生與患者溝通并積極對癥處理；對于骨折高風(fēng)險人群，也可以選擇地舒單抗，特別是合并腎功能受損的患者，但地舒單抗停藥后椎體骨折風(fēng)險升高，需要患者長(cháng)期使用，臨床醫生應結合實(shí)際情況綜合決策。
對于骨折風(fēng)險極高的人群，特別是合并椎體多處骨折的絕經(jīng)后女性，可以使用促合成藥物特立帕肽。研究證實(shí)特立帕肽類(lèi)藥物比雙膦酸鹽類(lèi)藥物能夠更有效地降低骨折風(fēng)險，長(cháng)期用藥的安全性也得到驗證。特立帕肽需每日皮下給藥，且單劑價(jià)格昂貴，從其有創(chuàng )的給藥方式和經(jīng)濟性考量，可能會(huì )降低患者長(cháng)期用藥的依從性。
八、推薦意見(jiàn)：針對特定類(lèi)型患者可選擇性雌激素受體調節劑或激素治療
選擇性雌激素受體調節劑類(lèi)藥物可降低腰椎骨折風(fēng)險。我們推薦將其用于不耐受任何雙膦酸鹽、地舒單抗或不能使用特立帕肽且深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險較低的患者，或是浸潤性乳腺癌風(fēng)險較高的女性患者。
雌激素-孕激素聯(lián)合治療雖然能夠降低骨折風(fēng)險，但其代價(jià)是增加了發(fā)生乳腺癌、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中和靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險；若單獨使用雌激素治療，雖然不增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險，但仍增加腦卒中和深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險。對于脆性骨折人群，激素替代療法不推薦為首選治療，僅適用于不能耐受其他藥物治療或需同時(shí)治療更年期綜合征的較為年輕的女性患者。
九、推薦意見(jiàn) ：抗骨質(zhì)疏松藥物需遵循明確用藥時(shí)長(cháng)
雙膦酸鹽類(lèi)藥物使用時(shí)長(cháng)需遵循的一般原則是：使用阿侖膦酸類(lèi)或利塞膦酸類(lèi)5年或唑來(lái)膦酸3年后，根據骨折風(fēng)險評估來(lái)決定是否繼續使用。對于有脆性骨折病史的患者，這類(lèi)人群屬于骨質(zhì)疏松的嚴重階段，再骨折風(fēng)險高。雙膦酸鹽治療可持3-5年，評估風(fēng)險和收益后決定后續治療方案，后續的治療方案包括：維持治療、更換藥物以及藥物假期。對再骨折風(fēng)險高的患者應再使用５年的雙膦酸鹽治療；對再骨折低風(fēng)險的患者可考慮藥物假期，但藥物假期何時(shí)啟動(dòng)以及持續多久尚存在爭議，仍需進(jìn)一步高質(zhì)量詢(xún)證醫學(xué)證據。
學(xué)術(shù)界認為采用藥物假期可能在療效和不良事件之間取得平衡。脆性骨折術(shù)后患者屬于高風(fēng)險或極高風(fēng)險人群，必要時(shí)可使用雙膦酸鹽治療6-10年再行評估。
甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白類(lèi)似物的治療時(shí)間不應超過(guò)24個(gè)月。治療時(shí)間超過(guò)2年藥物效果未經(jīng)證實(shí)、有骨肉瘤發(fā)生的潛在風(fēng)險。停用特立帕肽后，仍有骨折高風(fēng)險的患者，可在停藥后開(kāi)始雙膦酸鹽藥物治療。不能耐受口服或靜脈給予雙膦酸鹽類(lèi)的患者，可選用地舒單抗（用于女性或男性）或雷洛昔芬（僅用于女性）。
地舒單抗能夠增加骨密度，并降低骨折風(fēng)險。地舒單抗需長(cháng)期使用，FREEDOM研究表明，持續使用地舒單抗10年，BMD仍維持增長(cháng)。而停用地舒單抗會(huì )導致快速的骨丟失、存在潛在腰椎骨折風(fēng)險增加的可能。地舒單抗使用方法為每6個(gè)月1次。因此，如果地舒單抗治療推遲超過(guò)2-3個(gè)月或停用，應給予其他抗骨吸收藥物（如雙膦酸鹽類(lèi)藥物）以預防快速骨丟失和椎體骨折。
十、推薦意見(jiàn)：需定期對抗骨質(zhì)疏松治療效果 進(jìn)行評價(jià)決定后續治療方案
定期對患者進(jìn)行療效評價(jià)可以判斷抗骨質(zhì)疏松治療效果。
在藥物治療期間應定期監測血清維生素D3、血鈣、尿鈣等。此外，藥物治療前后可完善BMD檢測，為后續療效判斷提供基線(xiàn)參考標準，但不應為了完善BMD檢查而延誤抗骨質(zhì)疏松藥物的啟動(dòng)。
治療早期可通過(guò)觀(guān)察骨轉換生化標志物來(lái)了解藥物作用效果、評估療效和患者用藥依從性。療效評價(jià)的監測時(shí)間點(diǎn)尚存有爭議，可以考慮在抗骨質(zhì)疏松治療后1-2年后，每1-2年復查骨密度，每3-6個(gè)月酌情復查骨轉換指標。
如果療效肯定可適當延長(cháng)監測間隔。經(jīng)過(guò)規范的抗骨質(zhì)疏松治療后，患者仍出現持續的骨密度減低或多次脆性骨折的發(fā)生，應考慮再次排查繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的可能
內容來(lái)源于中華創(chuàng )傷骨科雜志 2021年2月第23卷第2期
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