目前，臨床對胰腺癌的治療效果有限。精準醫學(xué)展示出在胰腺癌治療應用方面的巨大前景，包括基于基因組學(xué)和轉錄組學(xué)對胰腺癌重新分類(lèi)，通過(guò)微創(chuàng )“液體活檢”檢測循環(huán)腫瘤細胞、游離循環(huán)DNA和外泌體，以監測胰腺癌的發(fā)展并指導其治療。美國約翰·霍普金斯醫學(xué)院進(jìn)行過(guò)多項臨床試驗，在基于化療敏感性的研究中發(fā)現進(jìn)行化療藥物代謝相關(guān)的基因檢測，有助于選擇更精準、更高反應率的方案；在腫瘤基因組和轉錄組研究中發(fā)現，胰腺癌基因譜具有獨特性，對突變基因的深入探討有助于選擇最佳治療方案；基于宿主免疫反應的研究中，應用全基因組的突變基因序列設計的免疫治療，將有利于進(jìn)一步實(shí)現病人免疫治療的精準化，目前已將胰腺癌疫苗與化療藥物聯(lián)合應用并取得一定的研究成果。
作者單位：1國家癌癥中心 中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫學(xué)院腫瘤醫院胰胃外科，北京 100021；2國家癌癥中心 中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫學(xué)院腫瘤醫院深圳醫院肝膽胰外科，廣東深圳 518116；3中山大學(xué)腫瘤防治中心附屬腫瘤醫院，廣東廣州 510060；4浙江大學(xué)醫學(xué)院，浙江杭州 310058；5.約翰·霍普金斯醫學(xué)院腫瘤科胰腺癌精準治療中心，美國巴爾地摩 21218
通信作者：鄭雷，E-mail：lzheng6@jhmi.edu
注：車(chē)旭和黃小準為共同第一作者
胰腺癌（pancreatic carcinoma）是美國第四大癌癥相關(guān)死亡原因，盡管治療有進(jìn)展，但5年存活率仍<8%［1］。未經(jīng)治療的病人總體中位生存期僅為6～9個(gè)月，根治性手術(shù)切除是惟一可能治愈的方法。然而，在2016年美國約53 070例的新發(fā)胰腺癌病例中，只有15.0%的病人在確診時(shí)為可切除，而40.0%的病人處于晚期不可切除的狀態(tài)，45.0%的病人已存在遠處轉移［2］。即使應用輔助治療方法，由于胰腺癌對化療和放療高度不敏感，預后仍不容樂(lè )觀(guān)。人類(lèi)癌癥基因組研究揭示了胰腺癌的突變特征［3］。傳統的臨床試驗設計大多無(wú)法證明未經(jīng)選擇的病人手術(shù)切除后降低復發(fā)風(fēng)險的高效力，因而根據個(gè)人的基因突變譜實(shí)行個(gè)體化治療的需求日益增加。本文總結了應用精準藥物治療胰腺癌的不同策略及美國約翰·霍普金斯醫學(xué)院最新的研究趨勢。
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臨床研究現狀
根據胰腺癌的不同分期，目前國際上針對新藥和新的放療技術(shù)開(kāi)展了多個(gè)臨床試驗。CONKO-1的Ⅲ期臨床研究中，對根治性切除后病人應用6個(gè)周期的吉西他濱輔助化療的試驗結果明確了輔助化療的作用［4］。但盡管是在根治性手術(shù)后接受吉西他濱輔助治療，但高達80.0%的病人生存時(shí)間<5年。此外，比較吉西他濱與5-氟尿嘧啶（5-FU）輔助化療作用的ESPAC-3研究（主要為歐洲病人）中，并未發(fā)現二者間差異有統計學(xué)意義［5］。日本的可切除胰腺癌JASPAC 01研究以及日本和中國臺灣地區的進(jìn)展期胰腺癌GEST Ⅲ期研究均發(fā)現，與吉西他濱相比，應用替吉奧（S-1）的病人生存時(shí)間延長(cháng)了1倍［6-7］。Schober等［8］進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，聯(lián)合化療方案如FOLFIRINOX（奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶聯(lián)合化療）和白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱效果優(yōu)于吉西他濱單藥，可延長(cháng)轉移性胰腺癌病人的生存時(shí)間。盡管這些聯(lián)合化療方案的療效已得到公認，但如果給予未篩選的病人群體，那么應重視和警惕聯(lián)合化療相關(guān)的嚴重毒性反應。放射治療是否使胰腺癌病人額外獲益有待正在進(jìn)行中的Ⅲ期臨床研究結果證明，而鑒于胰腺癌對放療的不敏感性，故僅應對可能受益的病人進(jìn)行放療。此外，對于手術(shù)后的高復發(fā)率，選擇可能從新輔助治療中受益的病人亞群能進(jìn)一步增加進(jìn)展期胰腺癌病人的獲益度［9］。在免疫治療方面，約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心已開(kāi)展將胰腺癌疫苗GVAX與程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）阻斷抗體藥物Nivolumab（納武單抗）應用于進(jìn)展期胰腺癌病人，以及將GVAX與PD-1阻斷抗體藥物Pembrolizumab（派姆單抗）和立體定位放射治療（SBRT）結合用于局部晚期胰腺癌轉化的一系列臨床試驗?？梢?jiàn)，目前胰腺癌的治療對精準醫學(xué)的應用需求日益增加。
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精準醫學(xué)基礎
2.1 基于基因組學(xué)和轉錄組學(xué)的新型胰腺癌分類(lèi) 精準醫學(xué)被定義為在適當的時(shí)間給予適當劑量的準確治療。隨著(zhù)生物技術(shù)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，臨床醫生利用精確的醫學(xué)技術(shù)來(lái)適應多種醫學(xué)條件的管理成為可能。
胰腺腫瘤的突變景觀(guān)已經(jīng)開(kāi)始與臨床應用相結合。約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心Vogelstein團隊進(jìn)行了胰腺癌的首次全基因組測序［10］。在研究所檢測的24個(gè)胰腺癌主要序列中，發(fā)現共有69個(gè)基因組發(fā)生改變，其中31個(gè)基因組可以進(jìn)一步分為12個(gè)核心信號通路，這些信號通路的突變覆蓋測序的24個(gè)胰腺癌主要序列中的67.0%~100.0%。核心途徑包括涉及KRAS信號轉導和G1/S細胞周期轉換調控，其中主要為單基因突變；涉及轉化生長(cháng)因子（TGF）-β信號的途徑以其中幾個(gè)基因組突變占主導地位；而涉及整合蛋白信號傳導、侵襲調節、嗜血細胞黏附和鳥(niǎo)苷三磷酸酶依賴(lài)性信號傳導的途徑則是許多不同的基因發(fā)生突變。每例胰腺癌平均包含63個(gè)基因改變，其中大部分是點(diǎn)突變，而每個(gè)腫瘤中改變的路徑成分也有很大差異。
Waddell等［3］在100例胰腺癌中進(jìn)行了全基因組序列和拷貝數變異分析，包括分析染色體重排的廣泛復雜模式。染色體重排導致基因中斷廣泛存在，其可影響已知對胰腺癌具有重要意義的基因表達（TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1A和ROBO2）和胰腺腫瘤新候選的驅動(dòng)基因表達（KDM6A、PREX2）。局部擴增的基因占重要的比例，包括許多成藥致癌基因（ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3和PIK3CA），但在個(gè)別病人中發(fā)生率低?；虿环€定性與DNA修復基因失活以及DNA損傷修復缺陷的突變基因（BRCA1、BRCA2或PALB2）存在共分離。根據結構變異的特征，以不同臨床結局的優(yōu)勢基因突變?yōu)橐罁?，可將胰腺癌分?種亞型：穩定型、局部基因重排型、基因斷裂型及不穩定型。穩定型包含≤50個(gè)結構變異事件，并常表現為廣泛的非整倍性，這提示在細胞周期調控中存在缺陷。局部重排型包含1個(gè)拷貝數增益，包含已知的致癌基因，已知的致癌基因包括常見(jiàn)局部擴增的KRAS、SOX9和GATA6以及潛在治療的靶基因，如ERBB2、MET、CDK6、PIK3CA和PIK3R3。局部重排型中其他的基因突變包括復雜基因組事件，如基因斷裂-融合-橋接或染色體碎裂，這與成神經(jīng)管細胞瘤和急性髓系白血病的TP53突變有關(guān)?；驍嗔研捅憩F為中等水平的非隨機性染色體損傷和50～200個(gè)結構突變事件。不穩定型在維持DNA完整性中有缺陷，并對DNA損傷試劑敏感。聯(lián)合鉑類(lèi)藥物化療將成為進(jìn)展期胰腺癌治療的新選擇，明確鉑類(lèi)藥物反應性生物標記物將顯著(zhù)改變目前胰腺癌的治療方案，并可改善總體的療效。研究者根據基因結構改變、基因突變和突變特征的聯(lián)合評估來(lái)明確這些標記物，并具有使這個(gè)治療方法有效的特點(diǎn)。在一系列接受鉑類(lèi)藥物基礎化療的8例病人中，根據實(shí)體瘤療效評價(jià)標準（RECIST 1.1），有5例病人表現為不穩定型基因組和（或）高BRCA突變標簽負荷，其中2例病人表現為異常性反應（定義為疾病的完全放射分辨率和CA19-9水平正?；?，2例病人表現為強烈的部分反應；沒(méi)有不穩定型基因組的3例病人均表現為沒(méi)有反應性。這些結果證明腫瘤個(gè)體化治療具有療效。
Bailey等［11］對456例胰腺癌病人進(jìn)行了整合基因組和RNA序列分析，并將胰腺癌分為4種亞型：鱗狀細胞型、胰腺起源型、異常內分泌分化的外分泌型以及免疫原型。鱗狀細胞型的特征是具有4個(gè)核心基因標簽，包括炎性反應、缺氧反應、代謝反應重編程和TGF-β信號途徑。這些基因標簽是獨立的不良預后因子，在乳腺、膀胱、肺以及頭頸部的腫瘤組織中也高度表達，提示用于治療這些癌癥的方案也可以應用于胰腺癌。胰腺起源型主要通過(guò)包含轉錄因子PDX1、MNX1、HNF4G、HNF4A、HNF1B、HNF1A、FOXA2、FOXA3和HES1的轉錄網(wǎng)絡(luò )表達來(lái)明確，這些轉錄因子在決定內胚層細胞向胰腺細胞系分化中具有關(guān)鍵作用。異常內分泌分化的外分泌型（ADEX）的特征是轉錄因子如NR5A2、MIST1和RBPJL的上調，這些轉錄因子的下游靶點(diǎn)在胰腺炎發(fā)生后的腺泡細胞分化和再生過(guò)程中，以及在內分泌分化相關(guān)的基因和MODY基因（包括INS、NEUROD1、NKX2-2和MAFA）表達中起關(guān)鍵作用。尤其是一些起源于胰腺癌細胞系的病人富有ADEX亞型相關(guān)的基因編程。此外，這些細胞系還表達與最終分化為胰腺組織相關(guān)的多種基因，包括AMY2B、PRSS1、PRSS3、CEL和INS。此外，ADEX亞型腫瘤的甲基化模式還與正常胰腺組織甲基化模式有所不同，并與其他胰腺癌的甲基化模式聚集。免疫原型具有許多跟胰腺起源型相似的特征，不同點(diǎn)在于存在大量免疫浸潤相關(guān)。免疫原型也與包括B淋巴細胞信號途徑、抗原提呈細胞和CD4+ T淋巴細胞、CD8+ T淋巴細胞以及Toll樣受體信號途徑的免疫基因標簽相關(guān)，富集分析確定了與9個(gè)不同免疫細胞型和（或）表型相關(guān)的基因表達上調。須注意，免疫原型可能對免疫治療更敏感。這4種不同亞型的胰腺癌病人具有不同的預后：鱗狀細胞型病人的中位生存時(shí)間為13.3個(gè)月，胰腺起源型為23.7個(gè)月，異常內分泌分化的外分泌型為25.6個(gè)月，免疫原型為30.0個(gè)月［11］。
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精準醫學(xué)腫瘤評估
為了指導精準醫學(xué)的實(shí)踐，必須獲得腫瘤標本，而腫瘤活檢通常需要通過(guò)侵入性操作或手術(shù)來(lái)獲得。近期研究發(fā)現，通過(guò)微創(chuàng )“液體活檢”獲得的血液中可檢測到循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）、游離循環(huán)DNA（cfDNA）和外泌體，其已被證明可能代表病人整體腫瘤負擔的分子景觀(guān)，并允許在治療和疾病進(jìn)展期間監測個(gè)體胰腺癌的克隆進(jìn)化。
3.1 CTCs CTCs可以出現在大多數胰腺癌病人的任何分期［12］。CTCs的研究或許有助于了解腫瘤轉移的生物學(xué)變化、腫瘤的遺傳變異特征和評估預后。Yu等［13］研究發(fā)現，Wnt基因作為一個(gè)候選基因，通過(guò)胰腺導管腺癌老鼠模型的單分子RNA排序來(lái)富集CTCs。非經(jīng)典Wnt信號通路在人胰腺導管腺癌轉移潛能中的作用已經(jīng)被闡明。Tak1抑制劑抑制該途徑的有效性已經(jīng)成為新的、潛在的轉移抑制藥物靶標。Kulemann等［14］指出，在均已行外科治療的情況下，存在KRAS基因突變CTCs的病人生存期長(cháng)于存在野生型KRAS基因CTCs的病人（19.4個(gè)月 vs. 7.4個(gè)月）。Poruk等［15］研究發(fā)現，CTCs有上皮細胞和間充質(zhì)細胞兩種表型，且可表達波形蛋白，而波形蛋白是間充質(zhì)細胞的一種標記物，與胰腺導管腺癌外科治療后的高復發(fā)率有關(guān)。
3.2 cfDNA cfDNA作為一種腫瘤衍生物，大量地存在于腫瘤中，很有可能來(lái)源于CTCs。cfDNA有望應用于腫瘤分子特征的監測，其與腫瘤遠處轉移有關(guān)。一項回顧性隊列研究收集的cfDNA樣品中，有29.2%檢測出治療相關(guān)的靶基因存在突變［16］。
3.3 外泌體 外泌體是細胞外一種磷脂雙分子層的膜性小囊泡，其攜帶著(zhù)腫瘤細胞所需物質(zhì)，可介導血管再生腫瘤細胞增殖及免疫逃逸。Kahlert等［17］發(fā)現，胰腺癌病人體內的外泌體攜帶基因組DNA、RNA和蛋白質(zhì)，而且基因組DNA里面的KRAS和p53存在基因變異。據報道，GPC1+外泌體水平與胰腺癌術(shù)前和術(shù)后的腫瘤負荷及存活率相關(guān)［18］。
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約翰·霍普金斯醫學(xué)院精準醫學(xué)策略
精準醫學(xué)顯示出極好的治療胰腺癌的潛力，約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心正在進(jìn)行多項臨床試驗，以測試各種治療方案的效果（圖1）。
4.1 基于化療敏感性的治療選擇 選擇化療方案時(shí)，首先進(jìn)行化療藥物代謝相關(guān)的基因檢測。人類(lèi)核苷酸平衡轉運體-1（hENT1）是負責將吉西他濱吸收轉運到細胞內的主要轉運蛋白。一項對已進(jìn)行腫瘤切除和吉西他濱單藥輔助化療的27例胰腺癌病人的回顧性研究發(fā)現，hENT1高水平表達并進(jìn)行吉西他濱輔助化療的胰腺癌病人可獲得更長(cháng)生存期［19］。其他的試驗研究也報道過(guò)類(lèi)似的結果［20-21］。脫氧胞苷激酶（DCK）在吉西他濱活化過(guò)程中起重要作用，是吉西他濱代謝過(guò)程中的限速酶［22］。DCK在基因和蛋白水平的表達與胰腺癌病人對吉西他濱的敏感性關(guān)系密切，高水平表達和存活率增加有關(guān)［23-25］。核糖核苷酸還原酶M1和M2也是吉西他濱的代謝酶，其活性的降低與吉西他濱的耐藥有關(guān)，這類(lèi)病人預后更差［26-28］。一項研究顯示，胸腺嘧啶磷酸化酶、胸苷酸合成酶、二氫嘧啶脫氫酶mRNA的表達水平均影響氟尿嘧啶的敏感性［29］。
腫瘤間質(zhì)和細胞外基質(zhì)（ECM）與胰腺癌的侵襲性和化療耐藥相關(guān)。賴(lài)氨酰氧化酶蛋白家族成員介導膠原交聯(lián)和促進(jìn)ECM變硬，已被認為是提高化療敏感性的新靶點(diǎn)［30］。PEGPH20是一種聚乙二醇化重組的透明質(zhì)酸酶，可降解ECM的主要成分透明質(zhì)酸（HA），其已經(jīng)逐步進(jìn)入臨床試驗中。高HA表達的ECM已被證明具有高的流體靜水壓力，能壓縮腫瘤內血管。PEGPH20可通過(guò)降解HA，使血管再擴張，從而促進(jìn)化療藥物的吸收［31］。一項吉西他濱和紫杉醇（有或無(wú)PEGPH20）的隨機Ⅱ期研究表明，高HA表達的病人對吉西他濱和紫杉醇（有PEGPH20）比吉西他濱和紫杉醇（無(wú)PEGPH20）有更高的反應率［32］。而關(guān)于吉西他濱和紫杉醇（有或無(wú)PEGPH20）治療高HA表達病人的Ⅲ期臨床研究近期已啟動(dòng)［33］。
4.2 基于腫瘤基因組和轉錄組的治療選擇 約10%的常見(jiàn)胰腺癌中BRCA1、BRCA2和PALB2基因失活，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物有助于修復DNA交聯(lián)損傷和雙鏈斷裂。研究表明，BRCA1、BRCA2或PALB2基因失活的胰腺癌對絲裂霉素和順鉑等DNA交聯(lián)劑的敏感性更高。然而，由于BRCA1、BRCA2或PALB2突變引起的DNA修復缺陷的腫瘤細胞可以與損傷的DNA一起存活。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的抑制將通過(guò)替代的DNA修復機制來(lái)抑制損傷的DNA的修復，從而阻止腫瘤細胞的存活。因此，在臨床試驗中，為了給予PARP抑制劑治療，BRCA1、BRCA2和PALB2的基因突變已經(jīng)被用于篩選胰腺癌病人［34-35］。腫瘤基因組和基于轉錄組的胰腺癌亞型可能是選擇病人DNA交聯(lián)化療藥物和PARP抑制劑治療的希望。胰腺癌基因譜具有其獨特性，含有4個(gè)常見(jiàn)的突變基因（TP53、KRAS、p16/CDKN2A和Smad4）。理想情況下，這4種基因中的驅動(dòng)突變研究將有助于為病人選擇最佳治療方案。然而，目前有效的靶向藥物不能用于這4種突變基因中的任何一種。因此，精準醫學(xué)治療胰腺癌的成功關(guān)鍵可能在于研發(fā)出針對這4種突變基因或其相關(guān)途徑的治療藥物。
4.3 基于宿主免疫反應的治療選擇 免疫位點(diǎn)抑制劑在癌癥治療的發(fā)展中越來(lái)越受到重視，許多癌癥病人對免疫位點(diǎn)抑制劑的治療沒(méi)有反應，部分是因為缺乏腫瘤浸潤的效應T細胞［36］。Ipilimumab作為一種單克隆抗體，能有效阻滯細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）免疫位點(diǎn)，是第一個(gè)被 FDA 批準用于治療癌癥的免疫位點(diǎn)抑制劑。PD-1及其配體PD-L1可抑制活化的T細胞，其可被治療性抗體阻斷，例如美國食品藥品監督管理局批準的Nivolumab和Pembrolizumab。Nivolumab（BMS-936558）是人類(lèi)抗PD-1單克隆抗體，在臨床前研究中其可使T細胞保持功能并誘導腫瘤細胞的細胞毒性［37］。盡管T細胞位點(diǎn)抑制劑，包括抗CTLA4、抗PD-1和抗PD-L1抗體，已用于治療其他癌癥（如黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎癌）并取得良好療效，但其在胰腺癌中作為單一藥物應用的療效有限［38］。
Lutz等［39］制作了13例人類(lèi)胰腺癌標本，通過(guò)臨床前研究發(fā)現，MLL1和PD-L1在胰腺癌腫瘤細胞中高表達，在胰腺癌腫瘤細胞的胞漿和胞膜均能檢測到 PD-L1，表達程度高達60.0%～90.0%。根據臨床前胰腺癌模型研究，Lutz
等［39］提出了新PD-L1活化機制，關(guān)于胰腺癌中PD-L1的表達和抗PD-1抗體的作用也提出了與以往研究不同的觀(guān)點(diǎn)。該研究還認為，輪枝孢菌素作為 MLL1的抑制劑，可以協(xié)同提高抗 PD-1抗體的作用，通過(guò)免疫介導降低腫瘤細胞中PD-L1的表達，發(fā)揮治療胰腺癌的效果，據此以PD-L1的表觀(guān)遺傳調控為靶點(diǎn)可能會(huì )增強抗PD-1和PDL-1抗體治療胰腺癌的效果。文獻［40-41］證實(shí)，臨床前模型中免疫治療可以增強抗PD-1或PD-L1抗體的抗腫瘤活性，所以將PD-1和PD-L1阻斷治療與同時(shí)誘導有效T細胞浸潤或炎性細胞因子反應的治療方法相結合可能效果極佳?；诖死碚摶A，多項臨床試驗已開(kāi)始聯(lián)合應用胰腺癌免疫治療和抗PD-1抗體治療。然而，Lutz等［39］強調腫瘤免疫治療在不同的胰腺癌病人存在明顯的異質(zhì)性，因而評估腫瘤免疫治療的反應有助于揭示免疫調節信號，應針對不同病人應用相應的免疫調節劑。Jhaveri等［42］發(fā)現應用基于血清抗體的免疫沉淀技術(shù)（serum antibodies-based SILAC immunoprecipitation，SASI）可以鑒定不同病人之間或同一病人治療前后的血清抗體反應的蛋白質(zhì)差異，這種定量蛋白組學(xué)方法可以鑒定和分類(lèi)胰腺癌潛在治療靶點(diǎn)以及與改善生存有關(guān)的蛋白質(zhì)靶標。特異性染色的細胞質(zhì)和膜質(zhì)的肌球蛋白磷酸酶抗體（MYPT1）和核甲狀腺受體相互作用蛋白（PSMC5）檢測可以應用于當前的胰腺癌診斷方案，以提高胰腺癌診斷的特異度和敏感度。這些研究使通過(guò)標記物篩選胰腺癌病人即將成為現實(shí)［37］?？梢?jiàn)，基于全基因組的突變基因序列設計的免疫治療將有利于進(jìn)一步實(shí)現病人免疫治療的精準化［38］。
免疫治療正在被開(kāi)發(fā)用于治療胰腺癌。然而，腫瘤的發(fā)展有許多方式，可通過(guò)抑制免疫系統的功能，阻止其識別和殺死腫瘤細胞［43］。目前，約翰·霍普金斯醫學(xué)院的鄭雷團隊正在測試一種免疫療法，將GVAX與低劑量化療藥物環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用，作為胰腺癌術(shù)前和術(shù)后治療，在試驗中已經(jīng)發(fā)現三級淋巴集合體，其在手術(shù)前兩周從接受疫苗的病人切除的腫瘤中形成獨特的淋巴結樣結構。這一發(fā)現表明，免疫細胞可以進(jìn)入腫瘤，而且提供了更好地了解這些免疫細胞如何進(jìn)入腫瘤并發(fā)揮作用的機會(huì )。在進(jìn)一步研究中，將測試阻斷PD-1與疫苗聯(lián)合治療胰腺癌的效果，特異性分離這些免疫細胞，并檢測遺傳和蛋白質(zhì)水平以及聚集體表達的信號類(lèi)型，通過(guò)這種方式來(lái)評估新型治療方法的安全性，以提高胰腺癌的免疫治療效果。
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結語(yǔ)
在過(guò)去十年中，精準醫學(xué)已經(jīng)顯示出相當大的臨床應用潛力，主要是由于癌癥基因組研究的進(jìn)步以及對腫瘤微環(huán)境和宿主免疫應答的深入了解。然而，在能夠將精準藥物應用于進(jìn)展期胰腺癌臨床實(shí)踐之前，需要進(jìn)行更大規模的前瞻性臨床研究，為精準醫學(xué)方法提供支持，并制定精準治療的藥物應用指南。
（2017-05-18收稿）
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