本文原載于《中華消化外科雜志》2016年第12期
炎癥性腸病是一類(lèi)特殊的腸道炎性疾病，其具 有“三高二低”的特征（患病率、致殘率和癌變風(fēng)險 高，治愈率和發(fā)病年齡低）。目前，炎癥性腸病的發(fā) 病率有逐年上升趨勢，其發(fā)病群體趨于年輕化，且復 發(fā)率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，炎癥性腸病成為當 今最具挑戰性的疾病。其治療方式仍以?xún)瓤浦委煘?主的多學(xué)科協(xié)作治療模式，近年來(lái)隨著(zhù)基礎研究的 深入，出現了很多新型藥物及對傳統藥物新的治療 觀(guān)點(diǎn)，由此也衍生出新的治療策略。
１ 炎癥性腸病的精準治療
目前炎癥性腸病臨床診斷與治療的主要困境包 括早期診斷率低，缺乏個(gè)體化篩查分子指標；分類(lèi)不 準確，缺乏精確分型的依據；治療效果欠佳，缺乏抑 制炎癥進(jìn)展的有效手段。炎癥性腸病患者常需終身 服藥，部分患者藥物治療的療效并不滿(mǎn)意。近年來(lái)， 使用英夫利昔單克隆抗體或糖皮質(zhì)激素誘導緩解， 免疫制劑維持緩解已經(jīng)成為治療炎癥性腸病的慣有 思維。然而，兩項對比單獨使用英夫利昔單克隆抗 體、單獨使用咪唑硫嘌呤和聯(lián)合使用兩類(lèi)藥物療效 的隨機雙盲試驗，分別針對重度潰瘍性結腸炎和重 癥克羅恩病，其研究結果顯示：無(wú)論是單藥治療還是 雙藥治療，其疾病緩解率都不甚樂(lè )觀(guān)［１－２］。新近有 Ｉ Ｌ-１２拮抗劑、Ｉ Ｌ-１８拮抗劑、Ｉ ＮＦ-γ單克隆抗體及細 胞間黏附分子-１等制劑的使用，療效尚待觀(guān)察［３］。 目前，對于炎癥性腸病患者，并無(wú)統一的治療方案， 具體治療方案常需根據患者的臨床癥狀、病程決定。 解決這些臨床問(wèn)題有賴(lài)于建立炎癥性腸病的精準化 診斷與治療體系。
炎癥性腸病的精準化診斷與治療體系是指在治 療實(shí)踐中，可以從選擇正確的藥物、正確的劑量、正 確的患者、正確用藥時(shí)間，正確給藥途徑，逐漸落實(shí) 到疾病的標準化治療和管理。
１． １ 正確的藥物及劑量
檢測炎癥性腸病患者的單核苷酸多態(tài)性，可以 預判某種藥物的敏感性及毒性，比如應用硫嘌呤類(lèi) 藥物治療炎癥性腸病前進(jìn)行巰基嘌呤甲基轉移酶 （ｔ ｈｉ ｏ ｐｕｒ ｉ ｎｅｍｅ ｔ ｈｙ ｌ ｔ ｒ ａ ｎｓ ｆ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，ＴＰＭＴ）檢測就是其中 一個(gè)優(yōu)秀案例。目前，應用硫唑嘌呤和６ 巰基嘌呤 治療炎癥性腸病時(shí)，在 ＷＢＣ計數正常的情況下，通 常從低劑量開(kāi)始逐漸增加到最大治療劑量。這個(gè)增量策略需要數周的監測，而且不一定能達到最佳療 效。ＴＰＭＴ狀態(tài)檢測（包括 ＴＰＭＴ基因檢測和 ＴＰＭＴ 活性檢測）可以取代這個(gè)增量策略。其檢測結果顯 示：ＴＰＭＴ酶活性正常的患者可以直接使用最大劑 量的硫唑嘌呤和６-巰基嘌呤治療，患者僅需要更少 的時(shí)間就可以達到６-巰基嘌呤穩定的血藥濃度，減 少頻繁的血液檢測和降低用藥劑量（ＴＰＭＴ基因雜 合子患者中） ［４］。許多研究結果表明：應用硫嘌呤 類(lèi)藥物治療炎癥性腸病前進(jìn)行ＴＰＭＴ檢測具有良好 的經(jīng)濟效益，ＴＰＭＴ檢測在預防中性粒細胞減少癥 中，至少可以減少 １ ００ ０ ０美元／ 例的醫療費用［５］。 這些研究結果越來(lái)越得到臨床醫師的認可并由美國 食品藥品監督管理局（ＦＤＡ）直接推薦。
藥物治療炎癥性腸病時(shí)，血藥濃度測定及藥物 劑量調整顯得格外重要。由于硫嘌呤類(lèi)藥物的最大 不良反應是骨髓抑制，因此，用其治療炎癥性腸病時(shí) 用藥后常規監測全血細胞計數。目前尚無(wú)常規推廣 的血藥濃度檢測方法，Ｄｕ ｂ ｉ ｎ ｓ ｋ ｙ等［６］和 Ｏｓ ｔ ｅ ｒ ｍａ ｎ 等［７］進(jìn)行的臨床研究結果顯示：６-巰基嘌呤濃度 ＞ ２３５ｐｍｏ ｌ ／ ８×１０ ８ＲＢＣ，藥物療效更好，臨床緩解率 更高。而６-巰基嘌呤濃度＞５７ ０ ０ｐ ｍｏ ｌ ／ ８×１ ０８ＲＢＣ， 肝臟轉氨酶會(huì )明顯升高，肝臟損傷程度會(huì )加重。但 上述研究結論由于缺乏大型多中心大樣本臨床試驗 結果驗證，暫時(shí)未被治療指南納入規范。
１． ２ 正確的患者和用藥時(shí)間
炎癥性腸病內科治療的整體策略中有“升梯” 和“降梯”兩種模式，選擇何種藥物常依照主診醫師 的判斷。已有的臨床研究結果表明：早期應用英夫 利昔單克隆抗體可以降低克羅恩病的手術(shù)率、縮短 住院時(shí)間和激素用量［８］。目前可以用于臨床決策 （是否應用英夫利昔單克隆抗體）的因素包括：臨床 危險因素如吸煙、發(fā)病年齡早、狹窄性或者瘺管型克 羅恩病、伴有肛周疾病、首發(fā)癥狀為腸穿孔以及克羅 恩病術(shù)后早期復發(fā)；內鏡下活動(dòng)性炎癥；基因標志物 如易感基因ＮＯＤ２、自噬相關(guān)基因１ ６Ｌ１；血清學(xué)標志 物如炎癥性腸病相關(guān)的抗體［９］。目前，尚無(wú)可以用 于炎癥性腸病危險分層的模型。上述臨床和內鏡指 標數據是目前最好的能夠用于指導英夫利昔單克隆 抗體聯(lián)合免疫制劑治療高?；颊叩难C醫學(xué)依據。
１． ３ 基于患者的疾病自身管理
由于區域發(fā)展的不平衡，加之炎癥性腸病近年 來(lái)才受到重視，很多基層醫院對該病的認識程度不 夠。雖然國內很多專(zhuān)家都在大力推廣、宣傳教育，在 很多情況下患者能得到炎癥性腸病專(zhuān)家的診斷、治療、隨訪(fǎng)的機會(huì )有限，多數患者會(huì )被冠以“慢性結腸 炎”“功能性腸病”進(jìn)行診斷與治療。即使疾病被確 診， 后續藥物治療和隨訪(fǎng)也存在困難。多項研究結 果表明：炎癥性腸病患者可以通過(guò)自身癥狀以及糞 便鈣衛蛋白檢測試劑盒監測疾病活動(dòng)度，然后定期 與醫師進(jìn)行互聯(lián)網(wǎng)或電話(huà)隨訪(fǎng)。與對照組比較，基 于患者的疾病管理其依從性更好、門(mén)診就診次數更 低， 而且疾病緩解率更高、復發(fā)率更低［１ ０－１ １］。因此， 炎癥性腸病患者自我監測、管理是安全有效的方式， 可以提高臨床療效、降低醫療成本。
１． ４ 精準治療的未來(lái)
目前臨床醫師可應用有限的實(shí)驗室檢測方法， 使部分患者在某些藥物的選擇上獲益。隨著(zhù)精準醫 療時(shí)代的到來(lái)，我國大力推動(dòng)了疾病精準醫療項目。 目前，克羅恩病的診斷分型大多使用蒙特利爾臨床 分型（即 ＡＢＬ分型），基于臨床指標（發(fā)病年齡、發(fā) 病表現類(lèi)型、發(fā)病部位）進(jìn)行劃分。然而，這種分型 僅用于克羅恩病的診斷，對患者的治療選擇、預后判 斷具有局限性，無(wú)法滿(mǎn)足疾病治療的需要。精準醫 療基于分子診斷，從分子水平闡釋發(fā)病機理。在分 子診斷時(shí)代，期望進(jìn)一步探索用于發(fā)現炎癥性腸病 的分子診斷標志物（早期診斷）、用于評估炎癥性腸 病預后的分子分型標志物（疾病分型層）以及用于 治療的分子靶向標志物（特殊治療）。
２ 炎癥性腸病的干細胞治療
炎癥性腸病是一類(lèi)以腸道免疫功能紊亂為表現 的疾病群，免疫細胞及其分泌的細胞因子在疾病的 發(fā)生發(fā)展中起著(zhù)重要作用。干細胞（包括間充質(zhì)干 細胞、造血干細胞等）因其多向分化及免疫調節能 力，成為炎癥性腸病治療的一種新選擇，引起了臨床 醫師的廣泛關(guān)注。
２． １ 間充質(zhì)干細胞
２． １．１ 骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細胞（ＢＭ ＭＳＣｓ ）：目前 國內外已有不少關(guān)于 ＢＭ ＭＳＣｓ治療炎癥性腸病的 研究，已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗２０余項。張華勇等［１ ２］ 報道了１例采用異體ＢＭ ＭＳＣｓ治療的克羅恩病，該 患者經(jīng)藥物治療半年后病情仍無(wú)緩解，克羅恩病活 動(dòng)性指數為２３７，經(jīng)間充質(zhì)干細胞治療后復查結腸 鏡見(jiàn)潰瘍愈合。２０１４年，Ｆｏ ｒ ｂｅ ｓ等［１ ３］報道了１６例 難治性克羅恩病采用同種異體 ＢＭ ＭＳＣｓ靜脈注射 治療的Ｉ期臨床試驗，細胞注射量為 １０ ６／ ｋ ｇ ；隨訪(fǎng) ６周后， １２例患者對治療有反應，克羅恩病活動(dòng)性指 數下降＞１００， ８例達到臨床緩解，克羅恩病活動(dòng)性指數約１ ５０， ７例達到內鏡下緩解，克羅恩病內鏡嚴 重程度指數＜３。 ２． １． ２ 脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞（ＡＳ Ｃｓ ）：ＡＳＣｓ較 ＢＭ-ＭＳ Ｃｓ有很大的優(yōu)勢，動(dòng)物實(shí)驗研究結果顯示： ＡＳＣｓ治療克羅恩病安全有效，與 ＢＭ-ＭＳ Ｃｓ效果相 似［１ ４］。然而關(guān)于ＡＳ Ｃｓ治療炎癥性腸病的臨床試驗 較少。２０ １６年 Ｇａ ｒ ｃ í ａ Ａｒ ｒ ａ ｎ ｚ等［１ ５］報道的最新一項 臨床試驗結果顯示：研究團隊在陰道黏膜下和瘺管 中注射 ＡＳＣｓ （２ ００萬(wàn)細胞）治療克羅恩病直腸陰道 瘺，隨訪(fǎng)５ ２周， ６ ０％患者瘺管完全閉合，未發(fā)生干細 胞治療相關(guān)不良事件。一項３期隨機對照研究采用 ＡＳＣｓ的成品 Ｃｘ ６ ０ １治療２ １ ２例克羅恩病合并肛瘺 患者，其研究結果顯示：常規治療甚至生物制劑治療 無(wú)效者，Ｃｘ ６ ０１治療的療效較為滿(mǎn)意［１ ６］。
２． ２ 造血干細胞
造血干細胞是一類(lèi)最初在骨髓、血液和臍帶發(fā) 現未成熟的細胞，具有自我更新和向成熟血細胞分 化的能力。最初，造血干細胞主要是用于治療造血 系統惡性腫瘤。隨后在動(dòng)物實(shí)驗的基礎上，造血干 細胞逐漸應用于免疫介導性疾病，尤其是用于治療 常規治療無(wú)效的免疫性疾病。
造血干細胞是干細胞治療炎癥性腸病最先采用 的細胞治療方案。該治療手段的出現源于對同時(shí)患 有炎癥性腸病及惡性血液系統腫瘤患者行造血干細 胞移植后，炎癥性腸病出現臨床緩解或內鏡下緩解 的個(gè)案報道。綜合回顧近年來(lái)開(kāi)展的造血干細胞治 療炎癥性腸病的臨床試驗發(fā)現：造血干細胞移植的 確能夠使某些難治性炎癥性腸病患者的病情得以緩 解，生命質(zhì)量顯著(zhù)提高，避免大劑量使用激素，有一 定應用前景［１ ７－１ ８］。但造血干細胞治療炎癥性腸病 仍處在研究階段，存在一定缺陷，已有研究針對其可 能出現的風(fēng)險進(jìn)行評估［１ ９］。（１）各研究結論缺乏說(shuō) 服力，需進(jìn)行大樣本量，長(cháng)時(shí)間隨訪(fǎng)的臨床試驗以得 出更為可靠的結論。（２）造血干細胞治療炎癥性腸 病仍存在一定的復發(fā)率。（３）造血干細胞尤其是同 種異體造血干細胞的治療風(fēng)險較大。（４）造血干細 胞治療潰瘍性結腸炎的研究數據較少［２ ０］。雖然上 述潰瘍性結腸炎患者均通過(guò)行造血干細胞移植使病 情獲得緩解，但由于例數過(guò)少（３例），難以證實(shí)造血 干細胞對潰瘍性結腸炎的有效性［１ ７］。
２． ３ 干細胞治療的未來(lái)
雖然目前已證實(shí)間充質(zhì)干細胞治療炎癥性腸病 安全可靠，但需要提高間充質(zhì)干細胞在炎癥性腸病 中的治療作用：促進(jìn)間充質(zhì)干細胞的歸巢能力，使到達炎癥部位的細胞數量增加；通過(guò)細胞因子體外預 處理間充質(zhì)干細胞，提高其治療效應。造血干細胞 治療炎癥性腸病有較好的應用前景，可使部分患者 達到治愈。然而，現有治療手段均有待改進(jìn)。造血 干細胞移植需對患者進(jìn)行嚴格篩選，且需在技術(shù)條 件成熟、有能力處理原發(fā)病及移植并發(fā)癥的機構進(jìn) 行。造血干細胞移植的成功與否則取決于多種因 素，如造血干細胞類(lèi)型、自身特點(diǎn)、移植策略及途徑、 時(shí)間間隔、劑量等。因此，造血干細胞治療炎癥性腸 病仍處于起步階段，治療效果缺乏定論。
３ 糞便移植治療
根據現有知識理論，腸道微生物的紊亂是導致 炎癥性腸病的一個(gè)重要因素。針對性治療包括使用 抗生素、益生菌、飲食和糞便移植。糞便移植可以定 義為將糞便活微生物（主要是細菌）由健康個(gè)體移 至患者腸道。移植物必須來(lái)自新鮮糞便，通過(guò)內鏡、 灌腸或經(jīng)插管導入患者胃腸道，重建腸道正常微生 物環(huán)境。
１９８９年，由 Ｂｅ ｎｎｅ ｔ和 Ｂｒ ｉ ｎｋｍａ ｎ ［２ １］首次報道了 １例采用糞便移植治療慢性活動(dòng)期潰瘍性結腸炎。 Ｂｏ ｒ ｏ ｄｙ等［２ ２］報道的相關(guān)隊列研究結果顯示：經(jīng)過(guò)糞 便移植后的患者不僅得到較長(cháng)時(shí)間的緩解，甚至可 以避免使用免疫抑制藥物。糞便移植大多應用于潰 瘍性結腸炎的治療，目前已有１１項隊列研究和３項 隨機對照研究。Ｍｏ ａ ｙ ｙ ｅ ｄｉ等［２ ３］的研究結果顯示：糞 便移植組潰瘍性結腸炎患者較安慰劑組有更高的疾 病緩解率（２４％比５％）。但也有研究結果顯示：在 潰瘍性結腸炎治療中，未發(fā)現糞便移植比安慰劑更 有優(yōu)勢［２ ４］。分析不同研究間存在差異的可能原因在 于研究方案設計可能不同，包括糞便移植的類(lèi)型（糞便使用前是否經(jīng)過(guò)青霉素等抗生素預處理等）和應用 頻率（多次反復使用或單次使用）， 緩解的定義以及安 慰劑不同。特別是 Ｒｏ ｓ ｓ ｅ ｎ等［２ ４］的研究利用患者自 身糞便作為安慰劑，令人質(zhì)疑。
有關(guān)糞便移植治療克羅恩病的案例并不多，而 且結論存在爭議。部分克羅恩病患者可以從糞便移 植中獲益，但也有部分患者行糞便移植后加重了疾 病狀態(tài)，這可能與克羅恩病跳躍性累及全消化道，且 異質(zhì)性比潰瘍性結腸炎更明顯有關(guān)［２ ５－２ ６］。目前，南 京醫科大學(xué)研究團隊報道了３０例克羅恩病行糞便 移植的臨床研究，其臨床療效較為滿(mǎn)意［２ ７］。
糞便移植治療炎癥性腸病是安全的（即使應用 于長(cháng)期使用免疫抑制劑的患者），治療相關(guān)不良反應包括高熱、直腸膿腫、某種特殊細菌感染等；較少 出現嚴重不良反應，目前報道的最為嚴重的不良反 應為通過(guò)胃管進(jìn)行糞便移植誘發(fā)嘔吐反流導致的吸 入性肺炎［２ ８］。
糞便移植治療炎癥性腸病雖然尚未在臨床應用 中廣泛普及，但其應用前景較好。因糞便的制作、受 者的選擇、供者的選擇都存在差異，這也是導致結果 差異最重要的原因。因此，目前該治療方法迫切需 要解決的問(wèn)題是糞便的標準制作，如能將糞便移植 所需的標準化菌群制作成膠囊并經(jīng)口攝入，將會(huì )大 大加快此項治療的推廣與普及。
４ 結語(yǔ)
炎癥性腸病的治療目前仍為以?xún)瓤浦委煘橹鞯?多學(xué)科協(xié)作治療模式，隨著(zhù)基礎研究的不斷深入，對 炎癥性腸病的發(fā)生機制有了更深入的了解。對炎癥 性腸病個(gè)體化的管理需要明確診斷和精準分型，選 擇合適的藥物進(jìn)行個(gè)體化治療。細胞治療和菌群治 療是炎癥性腸病兩大新興的治療模式，發(fā)展迅速，特 別在處理難治性炎癥性腸病時(shí)顯露出優(yōu)勢，有望突 破控制這種不可控性的炎癥進(jìn)展，為患者帶來(lái)福音。
參考文獻 （略）
（收稿日期：2016-10-06）
（本文編輯：趙蕾）
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