本周在《Cell Reports》雜志發(fā)表的一項研究中，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫學(xué)院的研究人員指出，抑制鈣離子到細胞動(dòng)力室——線(xiàn)粒體的轉移，可特異性地對癌細胞產(chǎn)生毒性。
本文資深作者、生理學(xué)系主任Kevin Foskett博士指出：“這表明，線(xiàn)粒體的鈣依賴(lài)性，是癌細胞的一種新特征。這種對‘鈣離子到線(xiàn)粒體的轉移’產(chǎn)生的意想不到的依賴(lài)性，可使癌細胞生存，讓我們感到非常吃驚?！边@些研究結果指出了一種全新的癌癥藥物靶點(diǎn)。延伸閱讀：揭開(kāi)癌細胞免疫逃逸的“詭計”；“關(guān)閉”癌細胞的新療法。
一種特殊的蛋白質(zhì)——簡(jiǎn)稱(chēng)IP3Rs，是跨內質(zhì)網(wǎng)（ER）膜的鈣離子通道蛋白的一個(gè)常見(jiàn)家族，內質(zhì)網(wǎng)是每個(gè)細胞內一個(gè)小管子的網(wǎng)絡(luò )，參與制造蛋白質(zhì)和脂類(lèi)。來(lái)自?xún)荣|(zhì)網(wǎng)的鈣離子通過(guò)通道釋放，并調節許多細胞功能，包括細胞代謝。這主要是通過(guò)給線(xiàn)粒體供應鈣而實(shí)現的，在線(xiàn)粒體中它能刺激ATP生產(chǎn)，給細胞功能提供能量。
體內大多數健康細胞都依賴(lài)于一個(gè)復雜的過(guò)程，稱(chēng)為氧化磷酸化，來(lái)產(chǎn)生ATP。關(guān)于“細胞的線(xiàn)粒體——能量庫，是如何產(chǎn)生ATP的”的知識，對于了解正常細胞的新陳代謝非常重要，這將為異常的細胞代謝（如癌癥的情況）提供見(jiàn)解。
2010年在《Cell》雜志發(fā)表的一篇論文中，Foskett實(shí)驗室表明，調節ATP的一種基本控制系統，是鈣離子從內質(zhì)網(wǎng)到線(xiàn)粒體持續不斷的穿梭，并且這能保持多種細胞類(lèi)型的ATP水平正常。他們還發(fā)現，當不存在這種鈣離子轉移的時(shí)候，ATP水平會(huì )下降，并且一個(gè)叫做自噬的過(guò)程會(huì )被誘導，這樣細胞就能存活。
研究小組檢測了所有類(lèi)型的細胞，抑制線(xiàn)粒體的鈣離子吸收，可誘導一種生物能量危機，重編程細胞的新陳代謝。癌細胞的一個(gè)標志是，重新設定自己的新陳代謝，即使當營(yíng)養物是可得到的，以給癌細胞提供必需的構建模塊進(jìn)行分裂和生長(cháng)。同樣地，所有主要的腫瘤抑制基因和致癌基因都與代謝途徑有關(guān)。
Foskett說(shuō)：“因此，我們想知道，線(xiàn)粒體吸收的鈣在癌細胞生存和代謝中發(fā)揮了什么作用?！崩萌橄侔┖颓傲邢侔┘毎岛娃D化成癌細胞的人成纖維細胞，研究小組發(fā)現，阻斷鈣從內質(zhì)網(wǎng)到線(xiàn)粒體的轉移，可減少ATP的生產(chǎn)，并誘導自噬，類(lèi)似于在正常細胞中看到的。然而，他們也發(fā)現，雖然自噬對于正常細胞的生存來(lái)說(shuō)是足夠的，但它對于癌細胞是不足的。這些細胞以大規模死亡作為回應，而它們的正常相對物則存活。給細胞提供通常用于線(xiàn)粒體中的代謝底物，可修復抑制線(xiàn)粒體鈣吸收的致命作用。Foskett解釋說(shuō)：“這表明，細胞死亡是由受損的生物能量引發(fā)的?！?/p>
抑制IP3R通道的活性，可強烈抑制小鼠的黑色素瘤腫瘤生長(cháng)。研究小組證實(shí)，腫瘤生長(cháng)的抑制是由于壞死所致的細胞死亡，這發(fā)生在腫瘤細胞分裂的時(shí)候。當線(xiàn)粒體不能吸收鈣時(shí)，正常細胞沒(méi)有死，因為當它們的新陳代謝受損時(shí)，它們的生長(cháng)會(huì )變慢，從而避免了與細胞分裂相關(guān)的死亡，而癌細胞繼續嘗試生長(cháng)和分裂，并因此遭受死亡。
Foskett說(shuō)：“我們的研究結果，揭示出了癌細胞對于鈣轉移的一種根本的和意想不到的依賴(lài)性——鈣通過(guò)IP3R通道轉移到線(xiàn)粒體，使其生存。癌細胞內的線(xiàn)粒體依賴(lài)于鈣。這種依賴(lài)性現在可以被認為是新的癌癥治療靶標。我們的研究表明，這種完全意想不到的藥物靶標，可以促使開(kāi)發(fā)出新的藥物殺死癌細胞，特別是通過(guò)靶定內質(zhì)網(wǎng)釋放的鈣離子和線(xiàn)粒體吸收的鈣離子?，F在面臨的一個(gè)重大挑戰是，找到能做到這一點(diǎn)的藥物?！?/p>
（生物通：王英）
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