本文來(lái)自微信公眾號：學(xué)術(shù)經(jīng)緯（ID：Global_Academia），藥明康德內容團隊編輯 ，原文標題：《“迷你人腦”的里程碑：培養皿里生長(cháng)300天，和真正的新生兒大腦有多少相似之處？》

將人類(lèi)的干細胞放置在實(shí)驗室培養皿中，施加特定的促生長(cháng)營(yíng)養物質(zhì)，可以促使它們自發(fā)形成具有3D結構的“迷你人腦”。雖然肉眼看起來(lái)只是形成球狀的一團細胞，但其中包含了具備突觸連接的神經(jīng)元，以及組成大腦皮層的其他一些細胞類(lèi)型?？茖W(xué)家們因此稱(chēng)之為“人腦類(lèi)器官”。事實(shí)上，類(lèi)器官正在成為研究大腦發(fā)育和疾病的有力工具。

通常認為，這些從干細胞分化出來(lái)的迷你人腦反映了產(chǎn)前階段的發(fā)育，也就是人腦最早、最簡(jiǎn)單的階段。然而，最近發(fā)表在《自然》子刊Nature Neuroscience上的一項研究揭示，在培養皿中生長(cháng)足夠長(cháng)的時(shí)間——250~300天后，迷你人腦中的細胞在基因特征上，出現了與新生兒腦細胞相同的一些關(guān)鍵特征。

這項研究共同通訊作者之一是斯坦福大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家Sergiu Pasca教授，他的研究團隊近十年來(lái)一直致力于利用類(lèi)器官研究大腦的發(fā)育和疾病。此次他們與加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的Daniel Geschwind教授合作，分析了這些體外培養的迷你人腦在長(cháng)時(shí)間生長(cháng)過(guò)程中發(fā)生的改變?！澳壳盀橹?，還沒(méi)有人在這么長(cháng)的時(shí)間里對這些類(lèi)器官進(jìn)行培養和特征分析?！盙eschwind教授說(shuō)。

合作領(lǐng)銜這項研究的Sergiu Pasca教授和Daniel Geschwind教授（圖片來(lái)源：斯坦福大學(xué)和UCLA官網(wǎng)）

研究人員定期取出人腦類(lèi)器官中的細胞，通過(guò)RNA測序查看基因表達，即哪些基因正在活躍地制造蛋白質(zhì)。當他們將結果與來(lái)自不同年齡人腦細胞的RNA 數據庫進(jìn)行比較后，發(fā)現當人腦類(lèi)器官長(cháng)到大約9個(gè)月——與人類(lèi)胚胎在體內發(fā)育的時(shí)間長(cháng)度一致，其基因表達模式出現了轉變，接近于剛出生的胎兒腦細胞。這些細胞的甲基化模式，也就是附著(zhù)在DNA 上并影響基因活性的化學(xué)標簽，也與越來(lái)越成熟的人類(lèi)腦細胞相對應。

研究人員還記錄了類(lèi)器官中指示成熟度的其他信號，發(fā)現了更多關(guān)鍵性的發(fā)育變化。例如，在出生前后，一些腦細胞的NMDA受體逐漸轉變，組成受體復合物的一種亞單位變多，而另一種亞單位變少，這對于神經(jīng)元之間傳遞信號十分重要。而類(lèi)器官中的細胞，也同樣出現了NMDA受體亞單位組成的變化。

不過(guò)研究人員提醒說(shuō)，這些發(fā)現并不意味著(zhù)迷你人腦本身等同于出生后的大腦。例如，它們沒(méi)有血管、免疫細胞等關(guān)鍵特征，細胞的電活動(dòng)也與發(fā)育完成的人腦不一致。此外，這些類(lèi)器官也不會(huì )像真正的人腦那樣獲得感覺(jué)輸入。然而，“即使在實(shí)驗室培養皿的非自然條件下，細胞們自己知道如何進(jìn)展，這一點(diǎn)足以令人驚訝?！?/strong>Pasca教授說(shuō)。

研究人員指出，新發(fā)現將擴大類(lèi)器官這一工具的應用范圍，有助于我們更好地研究大腦疾病。

巨大的應用潛力引起了很多科學(xué)家的關(guān)注。例如在發(fā)育遺傳學(xué)家Madeline Lancaster博士看來(lái)，過(guò)去她認為利用類(lèi)器官研究精神分裂癥或許很難，因為這類(lèi)疾病一般認為發(fā)生于出生后的大腦，此時(shí)的神經(jīng)交流已經(jīng)變復雜。但是，如果能把來(lái)自患者的細胞“重編程”，使之回到原始的干細胞狀態(tài)，并在大腦類(lèi)器官中成熟，或許可以揭示精神分裂癥背后的重要細胞差異。

事實(shí)上，科學(xué)家們也在這項研究中觀(guān)察了與大腦疾病有關(guān)的一系列基因，涉及自閉癥、精神分裂癥、癲癇和阿爾茨海默病等，研究團隊確定了這些基因在大腦類(lèi)器官中的表達活性在何時(shí)上升、何時(shí)下降，以及與人類(lèi)正常發(fā)育時(shí)間點(diǎn)的關(guān)聯(lián)，從而進(jìn)一步指導如何用大腦類(lèi)器官建立人類(lèi)疾病模型。

“我們的研究顯示了人腦發(fā)育的哪些方面可以高保真建模，哪些特定的基因在體外有良好表現，模擬疾病最佳時(shí)間是什么，等等。這是一個(gè)重要的里程碑?！盙eschwind教授說(shuō)。

參考資料：

[1] Gordon, A., et al. Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00802-y

[2] Brain cell clusters, grown in lab for more than a year, mirror changes in a newborn’s brain. Retrieved Feb. 24, 2021 from https://www.sciencemag.org/news/2021/02/brain-cell-clusters-grown-lab-more-year-mirror-changes-newborn-s-brain

[3] Maturation of 'mini brain' organoids matches human brain development Retrieved Feb. 24, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-02/uoc--bo021821.php

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