文 | 學(xué)術(shù)頭條
冬眠是一種常見(jiàn)的生物學(xué)現象，在自然界中，許多動(dòng)物都會(huì )通過(guò)冬眠的方式來(lái)熬過(guò)漫長(cháng)的冬季，以在來(lái)年的春天復蘇，開(kāi)啟下一輪春秋。在冬眠時(shí)，動(dòng)物會(huì )保持著(zhù)一種極端但可被調節的體溫、代謝和其它生理活動(dòng)的下降，減少自身的能量消耗。
除了我們熟知的動(dòng)物，在更廣闊的生物界中，還有許多物種都可以以休眠的方式應對極端環(huán)境變化，例如，輪蟲(chóng)的休眠卵、植物的隱芽。值得注意的是，越來(lái)越多的研究事實(shí)表明，癌細胞也會(huì )有類(lèi)似的休眠現象，尤其是在面對化療等癌癥治療時(shí)。
2021 年 1 月 7 日，加拿大多倫多大學(xué)瑪格麗特公主癌癥中心等研究機構組成的聯(lián)合團隊在Cell上發(fā)表題為：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy 的研究論文。
這項引人注目的新研究表明，所有的癌細胞都可能有能力進(jìn)入休眠狀態(tài)，并以此作為一種生存機制，避免化療等癌癥治療方法的破壞。更有趣的是，這些癌細胞形成的休眠機制與冬眠動(dòng)物的過(guò)程非常相似。
“腫瘤就像一個(gè)完整的有機體，腫瘤細胞能夠進(jìn)入緩慢分裂的狀態(tài)，以此保存能量并幫助它們存活下去?！?/strong>對此，這項新研究的通訊作者 Catherine O'Brien 教授解釋說(shuō)，“有一些例子表明，動(dòng)物為了抵御惡劣環(huán)境，也會(huì )進(jìn)入一種可逆的、緩慢代謝的狀態(tài)。如今，我們的研究表明癌細胞似乎也巧妙地利用了同樣的狀態(tài)來(lái)生存?！?/p> 癌癥復發(fā)一直是癌癥治療中的難題。因此，即使是在最成功的癌癥治療之后，醫生們也不敢使用“治愈”這個(gè)詞。并且，不同類(lèi)型的癌癥會(huì )有不同的復發(fā)率，許多癌癥可以安靜地潛伏多年，然后再次出現并最終導致癌癥復發(fā)。 更關(guān)鍵的是，對于腫瘤學(xué)家來(lái)說(shuō)，仍不清楚這些癌細胞是如何休眠并在患者體內隱藏多年。 此前，有針對性的研究表明，不同類(lèi)型的癌細胞可能會(huì )利用多種方法來(lái)達到停滯狀態(tài)，例如隱藏在脂肪組織中、或是與免疫系統達到新的平衡，這些研究都表明一個(gè)問(wèn)題——癌細胞休眠是一種在機體中十分常見(jiàn)的現象。 不僅如此，在 2019 年 9 月，倫敦帝國理工學(xué)院外科和癌癥學(xué)系 Luca Magnani 教授領(lǐng)導的研究團隊在 Nature Communication 上發(fā)表題為 Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy 的研究論文。 這項研究利用單細胞 RNA 測序和成像技術(shù)，對可塑性細胞的轉錄變異進(jìn)行了分析，并發(fā)現用于治療乳腺癌的藥物可以直接觸發(fā)某些癌細胞的休眠。由此提示了癌癥治療藥物可能可以誘導癌細胞進(jìn)入休眠狀態(tài)！ 如今，在 Catherine O'Brien 教授領(lǐng)導的這項新研究中，研究人員將結直腸癌 (CRC) 患者衍生模型、高復雜性慢病毒條形碼、下一代測序 (NGS) 技術(shù)以及數學(xué)建模結合起來(lái)，以識別和描述化療反應中的耐藥持久性 (DTP) 狀態(tài)。 圖 | 研究模式（來(lái)源：Cell） 研究人員在細胞培養皿中培養人類(lèi)結直腸癌細胞，并對其進(jìn)行化療處理。他們發(fā)現，在化療之后，所有的癌細胞處于緩慢分裂狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，它們的代謝幾乎停止，不需要營(yíng)養也能存活。并且，只要化療藥物留在培養皿中，癌細胞就會(huì )保持這種低能耗狀態(tài)。 通過(guò)掃描和識別這些細胞條形碼，研究人員發(fā)現，進(jìn)入 DTP 狀態(tài)并在治療停止后復發(fā)的腫瘤沒(méi)有喪失克隆復雜性。這意味著(zhù)，所有的癌細胞都具有進(jìn)入 DTP 狀態(tài)的能力，而不僅僅是此前所認為的 —— 一個(gè)小的、具有耐藥性基因的癌細胞亞群。 圖 | 細胞條形碼分析顯示，化療后的腫瘤沒(méi)有喪失克隆復雜性（來(lái)源：cell） 研究團隊進(jìn)一步探究了癌細胞進(jìn)入 DTP 狀態(tài)的具體機制。十分有趣的是，研究人員發(fā)現，那些進(jìn)入 DTPs 狀態(tài)的癌細胞表現出與滯育相關(guān)的轉錄和功能特征。 值得一提的是，胚胎滯育是一種由不利的環(huán)境條件觸發(fā)的、暫停胚胎發(fā)育的可逆狀態(tài)。在自然界中，超過(guò) 100 種哺乳動(dòng)物會(huì )采取胚胎滯育的策略，從而在極端環(huán)境條件下，如高溫、低溫或缺乏食物，將胚胎安全保存在體內。 圖 | DTP 狀態(tài)下的癌細胞表現出與胚胎滯育相關(guān)的轉錄和功能特征（來(lái)源：cell） 對此，Catherine O'Brien 教授表示：“為了生存，所有的癌細胞都以一種協(xié)調的方式進(jìn)入 DTP 狀態(tài)。令人驚訝的是，癌細胞在嚴酷的化療環(huán)境下能夠采取了滯育的胚胎生存策略 ——即使人類(lèi)似乎失去了這種策略，但癌細胞依然能夠劫持這種進(jìn)化上保存下來(lái)的生存策略以促進(jìn)自身存活。” 更有意思的是，當談及為什么會(huì )將癌細胞休眠與胚胎滯育聯(lián)系起來(lái)時(shí)，Catherine O'Brien 回憶道稱(chēng)：三年前，她在聽(tīng)一個(gè)關(guān)于驅動(dòng)老鼠胚胎中這種生存策略的細胞機制的演講時(shí)，突然有了靈感 —— 癌細胞會(huì )不會(huì )劫持這種生存機制從而在化療中存活下來(lái)？ 隨后，Catherine O'Brien 聯(lián)系了演講者、本研究的通訊作者之一、多倫多西奈山醫院的研究員 Ramalho-Santos。O'Brien 將化療誘導的緩慢分裂狀態(tài)下的癌細胞基因表達圖譜與 Ramalho-Santos 實(shí)驗室中暫停的小鼠胚胎進(jìn)行了比較，發(fā)現它們驚人地相似。 胚胎滯育的一個(gè)關(guān)鍵特征是一種叫做自噬的細胞過(guò)程。新的研究發(fā)現，癌細胞利用同樣的自噬機制進(jìn)入休眠狀態(tài)，逃避化療的破壞。當自噬被抑制時(shí)，研究人員發(fā)現癌細胞無(wú)法進(jìn)入冬眠狀態(tài)，并被化療有效殺死。 -圖 | CPT-11 誘導的滯育樣 DTP 狀態(tài)通過(guò)自噬的上調來(lái)維持（來(lái)源：cell） 瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家 Aaron Schimmer將這種機制描述為 “熊在冬天冬眠”。他表示，了解這一機制可以讓我們更深入了解為什么有些人對化療反應不佳 —— 他們的癌細胞可能正在 “冬眠”。 不僅如此，這一關(guān)于癌細胞如何從化療中逃避死亡的新見(jiàn)解，指向了一種令人興奮的潛在癌癥治療方法，即旨在抑制這種類(lèi)似冬眠的機制。 總而言之，這項研究表明：在受到生存威脅時(shí)，例如面對化療，所有的癌細胞 —— 而不僅僅是某個(gè)或一部分癌細胞 —— 都可以進(jìn)入緩慢代謝和緩慢分裂的狀態(tài) (DTP)，從而應對不利環(huán)境。然后，在威脅過(guò)去之后，它們會(huì )醒來(lái)，開(kāi)始快速增殖。 通過(guò)以這種協(xié)調的方式進(jìn)入和離開(kāi)休眠狀態(tài)，癌細胞可以扛過(guò)一輪化療，并獲得足夠的時(shí)間來(lái)獲得對額外化療的耐藥性。與此同時(shí)，這也提示了一個(gè)新的癌癥治療策略，阻止癌細胞進(jìn)入 DTP 狀態(tài)，將它們一網(wǎng)打盡！ “我們從來(lái)都不知道癌細胞就像冬眠的熊，這給了我們一個(gè)獨特的治療機會(huì )，”Catherine O'Brien 說(shuō)道，“我們需要在癌細胞獲得導致耐藥性的基因突變之前，在它們處于這種緩慢循環(huán)的脆弱狀態(tài)時(shí)鎖定它們，讓它們不冬眠，以免醒來(lái)后意外地回來(lái)?！?/p>癌癥復發(fā)與癌細胞休眠
癌細胞休眠與胚胎滯育
新的癌癥治療策略——殺死“冬眠前的熊”
