中國生物技術(shù)信息網(wǎng)官方賬號10-20 19:57
當被困在擁擠的環(huán)境中時(shí)，你一定會(huì )想方設法要逃脫出去（如上圖
細胞在組織中不斷經(jīng)歷各種挑戰。致密組織的空間限制、體力和損傷都會(huì )導致細胞形狀的改變。那么細胞是如何做到自檢、變形并逃脫壓力，以確保正確的組織發(fā)育和體內平衡呢？
近日，發(fā)表在《Science》上的一項新研究中，來(lái)自奧地利維也納圣安娜兒童癌癥研究所（CCRI）領(lǐng)導的國際研究團隊出乎意料地發(fā)現，是細胞核觸發(fā)了這種“逃避反射”機制。一旦細胞壓力超過(guò)了細胞核的大小，這種反射就會(huì )被激活。該研究結果有助于預測癌癥治療反應和腫瘤的轉移性擴散。
人體由數以萬(wàn)億計的細胞組成。對細胞來(lái)，人體是一個(gè)擁擠的地方，因此它們必須時(shí)刻感知并保護自己的那點(diǎn)兒空間。但當細胞生長(cháng)和增殖失控時(shí)，擁擠效應就會(huì )加劇?？臻g不足的問(wèn)題給細胞帶來(lái)了挑戰。這對免疫細胞來(lái)說(shuō)尤其如此，它們的任務(wù)是巡視組織，使它們在移動(dòng)時(shí)經(jīng)歷劇烈和持續的變形。
盡管自19世紀以來(lái)，病理學(xué)家已經(jīng)知道組織擁擠的變化和相關(guān)的細胞形狀改變是晚期腫瘤的關(guān)鍵診斷特征，但這些變化對癌癥生物學(xué)和免疫細胞的影響仍不清楚。此外，細胞是否能在密集的空間中檢測和自適應地響應變形還是未知。
當空間太過(guò)擁擠時(shí)，包括腫瘤細胞在內的大多數細胞都會(huì )掙脫出來(lái)。因此，該團隊假設，細胞具有檢測并響應環(huán)境誘導的形狀變化的能力。
多年來(lái)，病理學(xué)家一直在評估細胞核形狀的變化，以區分腫瘤生長(cháng)的不同階段。然而，這些細胞核的結構和機械變化對癌細胞功能的影響仍然是完全未知的。
為了驗證這一假設，研究人員建立了一個(gè)人工微環(huán)境，以模擬腫瘤和免疫細胞在擁擠組織中所經(jīng)歷的狀況。
通過(guò)結合動(dòng)態(tài)約束、力測量和活細胞成像，研究人員發(fā)現，為了避免被擠在擁擠的空間里，細胞利用其最大最堅硬的細胞核，擠壓到使細胞核發(fā)生物理變形的程度，從而導致核膜展開(kāi)并拉伸。這些變化被特殊的蛋白質(zhì)檢測到，以激活細胞收縮性。這種產(chǎn)生收縮的能力有助于以一種“逃避反射”機制將細胞從其被壓縮的微環(huán)境中擠壓出來(lái)。
該研究發(fā)現，細胞核可以作為細胞內的標尺來(lái)測量細胞形狀的變化。核膜提供了一個(gè)測量細胞變形和激活機械轉導途徑，控制著(zhù)肌動(dòng)球蛋白收縮性和遷移可塑性。因此，細胞核允許細胞根據局部組織微環(huán)境調整其行為。
限制脂肪以對抗癌癥的代謝脆弱性？
正如研究人員在論文中所描述的那樣，鈣依賴(lài)性磷脂酶A2（cPLA2）是一種特殊的蛋白質(zhì)，它能在細胞壓縮時(shí)感知核膜的拉伸。該研究第一作者、CCRI的Alexis Lomakin博士強調cPLA2是一個(gè)藥物靶點(diǎn)。他解釋道：“制藥公司目前正在測試cPLA2的小分子抑制劑。根據我們的數據，下調腫瘤細胞中cPLA2的活性可能會(huì )干擾它們逃離原發(fā)腫瘤并轉移到遠處的能力。”
cPLA2抑制劑可以阻止花生四烯酸（ARA）的產(chǎn)生，而ARA隨后影響細胞遷移、生長(cháng)和存活。然而，ARA也可以通過(guò)細胞從環(huán)境中獲得。例如，西方飲食是ω-6脂肪酸（如ARA）的有效來(lái)源。脂肪限制飲食和攝入ω-3而非ω-6的脂肪酸可以協(xié)同cPLA2抑制劑，以有效減弱腫瘤細胞逃離的能力。
化療耐藥的潛在預測標志物
Lomakin說(shuō)：“我們發(fā)現細胞核是一個(gè)能迅速將機械輸入轉化為信號或代謝輸出的活躍參與者，這真是令人驚訝。直到今天，細胞核還被認為是遺傳物質(zhì)的被動(dòng)倉庫?！?/p>
他認為，高度的核變形可能是轉移潛力和對化療和免疫治療耐藥性的預測。
Lomakin說(shuō)：“我們對接下的發(fā)現充滿(mǎn)期待?！?/p>
論文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/370/6514/eaba2894
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