天下網(wǎng)商記者 張超

人類(lèi)抗擊瘧疾的戰役，正迎來(lái)一個(gè)巨大挑戰。

最近，世界衛生組織（WHO）、法國巴斯德研究所、美國哥倫比亞大學(xué)及盧旺達本地科學(xué)家們聯(lián)合研究發(fā)現，在盧旺達瘧疾患者的血液樣本中，出現了對青蒿素藥物耐藥性突變的瘧原蟲(chóng)。

瘧原蟲(chóng)是引起瘧疾的主因，而青蒿素是抗擊瘧疾的一線(xiàn)藥物。非洲發(fā)現耐青蒿素的瘧原蟲(chóng)，將會(huì )對全球抗瘧形勢產(chǎn)生巨大威脅。

目前，瘧疾依舊是全球范圍內的一大傳染病。

WHO統計，2018年，全球大約有2.28億瘧疾病例，大約40.5萬(wàn)人因瘧疾死亡，大多是5歲以下兒童。瘧原蟲(chóng)的耐藥性一直都是抗瘧過(guò)程中的難點(diǎn)，因為這意味著(zhù)瘧疾將變得越來(lái)越難以治療。

被瘧疾推向滅亡的古羅馬

瘧疾在地球上至少存在了50萬(wàn)年，人類(lèi)的歷史幾乎就是一部抗瘧史。

在中國，《黃帝內經(jīng)》中有“瘧論”和“刺瘧”二個(gè)篇章，認為瘧疾是某種“邪氣”引發(fā)，治療則以針灸為主，后世的中醫又發(fā)展出用小柴胡湯、清脾飲、常山酒等藥方治療瘧疾。

自古以來(lái)，為禍最深的瘧疾疫區，其實(shí)并不是非洲或東南亞，而是亞平寧半島。

早在2000年前的古羅馬時(shí)期，由于連年開(kāi)墾，水土流失，亞平寧半島生態(tài)惡化，蚊蟲(chóng)滋生。

能在羅馬人屋子里過(guò)冬的羽斑按蚊，將惡性瘧原蟲(chóng)在人群中傳播開(kāi)來(lái)——羅馬人的新生兒成活率下降，不到半數能存活下來(lái)；成年人體質(zhì)也變得虛弱，很多人活不到20歲，羅馬帝國的生產(chǎn)力和戰斗力大幅下降，在瘧疾的助推下國力衰退走向滅亡。

羅馬帝國滅亡后，瘧疾在亞平寧半島更加肆虐。

從1492年到1590年，不到100年時(shí)間，先后有五位教皇死于瘧疾——1590年，教皇烏爾班七世在位僅12天就因瘧疾去世。

各地紅衣主教趕到羅馬送葬并推選新教皇，其中一些人卻同樣因瘧疾死在羅馬，以至于到了后來(lái)，一些紅衣主教干脆拒絕前往羅馬。

當時(shí)，歐洲人稱(chēng)瘧疾為“意大利病”。

16世紀，西班牙傳教士發(fā)現秘魯當地人用金雞納樹(shù)樹(shù)皮治療高燒時(shí)發(fā)冷打擺的癥狀，便試著(zhù)用金雞納樹(shù)樹(shù)皮治療同樣有打擺癥狀的瘧疾，發(fā)現果然有奇效。

1630年，西班牙傳教士普遍使用金雞納霜治療瘧疾，隨后金雞納霜從美洲傳到歐洲，進(jìn)而傳遍世界。

然而，并不是每一種金雞納樹(shù)的樹(shù)皮都能抗瘧疾，就算找對了樹(shù)，也必須在合適時(shí)間剝取樹(shù)皮才行。

1685年，英國國王查爾斯二世得了瘧疾后馬上服用了金雞納樹(shù)皮粉，但仍于4天后死亡。

康熙知道奎寧的副作用多霸道

隨著(zhù)現代醫學(xué)發(fā)展，金雞納樹(shù)皮與瘧疾的神秘面紗才慢慢揭開(kāi)。

1820年，法國科學(xué)家皮埃爾·佩爾蒂埃和約瑟夫·卡芳杜成功分離出金雞納樹(shù)皮中的有效成分，并命名為“奎寧”；

1880年，法國醫生拉韋朗確認了引發(fā)瘧疾的瘧原蟲(chóng)，并確認了它的致病機理；

1892年，英國醫學(xué)家曼森和羅斯找到了瘧原蟲(chóng)的體外宿主——按蚊。

寄生于人體的瘧原蟲(chóng)有四種，即間日瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)、惡性瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)，得了瘧疾通常都會(huì )導致間歇性發(fā)燒、寒戰、劇烈頭痛和肌肉痛，而多數死亡病例是由間日瘧、卵型瘧和惡性瘧導致。

通過(guò)漫長(cháng)進(jìn)化，瘧原蟲(chóng)生命力極強，它們在人體內無(wú)性繁殖，在按蚊體內則變成有性繁殖。

奎寧出現后，曾有人預言，只需九個(gè)月就能徹底消滅瘧疾，這顯然樂(lè )觀(guān)過(guò)頭了。

我們都知道，康熙皇帝染上瘧疾后被法國傳教士進(jìn)獻的金雞納霜救了回來(lái)，也知道曹雪芹祖父曹寅沒(méi)等到康熙御賜的金雞納霜就因瘧疾去世。

但是很多人并不知道，康熙派驛馬星夜送藥的同時(shí)，特意在批復中再三叮囑：“若不是瘧疾，此藥用不得，須要認真。萬(wàn)囑！萬(wàn)囑！”

康熙恐怕體驗過(guò)奎寧（金雞納霜）霸道的副作用，除了耳鳴、耳聾、腹瀉、頭痛和視力障礙，有的病人還會(huì )出血、白細胞數量下降、血凝等，嚴重者可能會(huì )死亡。

此外，服用奎寧還可能引發(fā)溶血性貧血，即過(guò)去所謂的“黑水熱”，病人會(huì )腹瀉、嘔吐、腹痛，最后流黑尿而死，因此并非所有人都愿意服用奎寧。

1902年，意大利下決心甩掉“瘧疾疫區”的帽子，為國民免費發(fā)放奎寧，可是嚴重副作用嚇退了大部分國民，很多農民甚至拿奎寧喂豬。

瘧疾戰勝了人工合成的氯喹

因為沒(méi)有更好的選擇，奎寧直到二戰還是主流抗瘧藥物。

1942年，瓜島美軍幾乎全部身患瘧疾，整個(gè)東南亞，60%的盟軍得了瘧疾。

麥克阿瑟曾說(shuō)，他的士兵三分之一正在得瘧疾，三分之一剛剛從瘧疾中恢復，只有三分之一能夠戰斗。

然而，當時(shí)奎寧原料金雞納樹(shù)主產(chǎn)地已被荷蘭人移植到東南亞，隨著(zhù)德國入侵荷蘭、日本占領(lǐng)東南亞，全球95%的奎寧原料來(lái)源落入軸心國之手。

盟軍急需研究人工合成類(lèi)奎寧藥物。

早在1934年，德國拜耳公司就研究出合成藥物“氯喹”，只是試驗后發(fā)現對人體毒性太大，一直沒(méi)有推廣。

隨著(zhù)前線(xiàn)吃緊，美國科學(xué)家篩選上萬(wàn)種化合物后，還是認為氯喹是副作用相對最小、效果最好的抗瘧疾藥物。

1944年起，氯喹開(kāi)始配發(fā)給盟軍，二戰結束后，又開(kāi)始供給大眾，經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗，科學(xué)家們發(fā)現氯喹比奎寧的效果好8-32倍，此后奎寧不再作為常用抗瘧藥物。

可惜好景不長(cháng)。

1957年，兩名石油地理學(xué)家因惡性瘧疾被送入達拉斯的醫院，氯喹沒(méi)起作用。

沒(méi)過(guò)多久，馬里蘭州的醫院治療了一位從泰國感染惡性瘧疾的病人，也發(fā)現氯喹毫無(wú)作用。

整個(gè)東南亞，氯喹無(wú)效的情況越來(lái)越多。

氯喹能抑制瘧原蟲(chóng)，是因為它可以進(jìn)入瘧原蟲(chóng)消化食物的食物泡，瘧原蟲(chóng)來(lái)不及將氯喹排出體外，就會(huì )被氯喹殺死。

可是部分瘧原蟲(chóng)卻在東南亞斑須按蚊和大劣按蚊體內突變出了pfmdr1基因，基因突變后的瘧原蟲(chóng)排出氯喹的速度是其他瘧原蟲(chóng)的50倍，足以在被氯喹殺死前將之排出體外。

越南戰爭，把越南叢林變成了耐藥性瘧原蟲(chóng)的培養箱。

從1962年到1963年，駐越美軍只出現了20例瘧疾病例，而在1965年到1970年之間，駐越美軍瘧疾病例已猛增到4萬(wàn)多例。

人們終于意識到，耐藥性瘧疾已經(jīng)遍布東南亞乃至整個(gè)西太平洋地區。

青蒿素廣泛應用得太晚了

人類(lèi)急需新的特效藥，而中國的屠呦呦等科學(xué)家在1972年成功得到全新藥物結構的抗瘧藥物——青蒿素。

青蒿素與奎寧和氯喹的藥理截然不同，能更快殺死瘧原蟲(chóng)，且副作用更小，對耐藥性瘧原蟲(chóng)一樣有殺傷作用。

青蒿素在越戰后期投入使用，讓北越的惡性瘧死亡率下降了30%。

從1980年到1990年，中國每年的瘧疾病例也從200萬(wàn)下降到90萬(wàn)。

此后，中國科學(xué)家又在青蒿素的基礎上開(kāi)發(fā)出青蒿琥酯、蒿甲醚、雙氫青蒿素等系列抗瘧藥物。

2002年，WHO將青蒿素衍生物列入基本藥物目錄，成為很多國家首選的一線(xiàn)抗瘧藥物。

然而，青蒿素從被發(fā)現到被正式廣泛應用，已經(jīng)過(guò)去了足足30年，這30年中，耐藥性瘧原蟲(chóng)已經(jīng)成了氣候。

主流的抗瘧藥物奎寧、氯喹、阿莫地喹、甲基氟氯喹、羥氯喹、鹵芬酯、奎納定等，都使瘧原蟲(chóng)產(chǎn)生基因突變出現耐藥性。

從1982年到1997年，全球瘧疾病例是1962年到1981年之間的4倍。

而在青蒿素衍生物成為很多國家的抗瘧首選后，部分國家的應用效果并不理想。

一方面，國際組織資助給當地政府購買(mǎi)青蒿素衍生物的專(zhuān)款，只有不到一半用在購買(mǎi)藥品上，其余都被挪作他用，而市場(chǎng)上的青蒿素大多為非標準化生產(chǎn)，甚至充斥著(zhù)假藥；

另一方面，大多數病人未能服滿(mǎn)一個(gè)療程。

這又給了瘧原蟲(chóng)變異的時(shí)機。

到2007年，單一使用復合青蒿素，已經(jīng)對30%的瘧疾病例無(wú)效。

在柬埔寨進(jìn)行的大規模使用青蒿素治療瘧疾的臨床試驗中，雖然其表現仍非常有效，但始終無(wú)法徹底消滅瘧原蟲(chóng)，總有極少數瘧原蟲(chóng)頑強地存在著(zhù)。

各種跡象表明，和其他抗瘧疾藥一樣，耐青蒿素的瘧原蟲(chóng)也出現了。

聯(lián)合療法也遭遇耐藥性

2007年，WHO叫停以口服青蒿素為基礎的單一療法，推薦使用青蒿素為基礎的聯(lián)合療法。

然而，耐聯(lián)合療法的瘧原蟲(chóng)又出現了。

最近幾年，WHO和東南亞國家的多項研究表明，在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等國家，對瘧疾感染者采用青蒿素聯(lián)合療法的三天周期治療過(guò)程中，瘧原蟲(chóng)清除速度逐漸變緩，并產(chǎn)生對青蒿素的抗藥性。

專(zhuān)家分析，青蒿素在人體內半衰期很短，只有1至2小時(shí)，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲(chóng)窗口只有4到8個(gè)小時(shí)。

現有的耐藥瘧原蟲(chóng)，充分利用了青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時(shí)進(jìn)入休眠狀態(tài)，以規避敏感殺蟲(chóng)期。同時(shí)，瘧原蟲(chóng)對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現失效。

去年，屠呦呦團隊提出新的治療應對方案：一是適當延長(cháng)用藥時(shí)間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。

不過(guò)，耐青蒿素的瘧原蟲(chóng)隊伍一直在壯大，原本耐青蒿素瘧原蟲(chóng)在東南亞出現后，科學(xué)家們就擔心非洲也會(huì )出現耐青蒿素瘧原蟲(chóng)，不料現在果真變成了現實(shí)。

科學(xué)家們還發(fā)現，非洲的耐青蒿素瘧原蟲(chóng)，并不是從東南亞傳過(guò)來(lái)的，而是非洲本地瘧原蟲(chóng)獨自變異，這說(shuō)明瘧原蟲(chóng)的變異和適應性正在加快，新的青蒿素治療應對方案，不知道還能夠為人類(lèi)堅持多久。

除了特效藥，瘧疾疫苗的研發(fā)也并不理想，由于開(kāi)發(fā)投入少，加上瘧原蟲(chóng)每個(gè)生長(cháng)階段有不同特點(diǎn)，疫苗研發(fā)難度大，因此WHO認證的瘧疾疫苗僅有葛蘭素史克公司的(RTS, S/AS01)，主要針對非洲兒童中的惡性瘧。

人類(lèi)與瘧疾的拉鋸戰，恐怕還會(huì )僵持下去。

參考資料：

BBC：Malaria in Africa: Parasite ''resistant to artemisinin''

NCBI：A Brief History of Malaria

WHO：Malaria

《微戰爭3：對決瘧疾、艾滋病、流感》，京虎子，陜西人民出版社