編譯 | 咸姐
世紀之交，21世紀的到來(lái)，使得癌癥研究進(jìn)入了飛速發(fā)展的時(shí)期。測序技術(shù)和模型系統的進(jìn)步為癌癥的分子、細胞和基因組復雜性提供了前所未有的解決方案。大數據時(shí)代改變了研究人員在實(shí)驗室里的工作方式，加速了基礎研究和臨床實(shí)踐之間的合作，使得癌癥研究領(lǐng)域與其他研究領(lǐng)域之間建立起了新的聯(lián)系。20年過(guò)去了，我們不禁想問(wèn)，癌癥研究這條荊棘之路走到了哪里？又將通往何方呢？
2020年1月13日，新創(chuàng )刊的雜志Nature Cancer 采訪(fǎng)了十位從不同角度研究癌癥的科學(xué)家，發(fā)表題為A roadmap for the next decade in cancer research的觀(guān)點(diǎn)文章，為我們回顧了他們各自領(lǐng)域的關(guān)鍵進(jìn)展，指明了未來(lái)癌癥研究面臨的挑戰以及前進(jìn)的方向。
讓癌癥研究回到細胞水平
張澤民（北京大學(xué)）
早期的癌癥研究曾經(jīng)集中在細胞水平，隨著(zhù)各學(xué)科的發(fā)展，多年來(lái)，我們積累了有關(guān)致癌、癌癥進(jìn)展、轉移和對治療產(chǎn)生耐藥性的基因的前所未有的知識，癌癥研究的范式逐漸從細胞水平轉移到了分子水平。只是盡管我們從以分子和通路為中心的研究中獲得了對腫瘤的深刻認識，但在分子水平上對癌癥通路的理解和實(shí)際的治療方案之間仍然存在著(zhù)巨大的差距，其中一個(gè)最大的可能原因在于不同的生化反應或信號通路往往發(fā)生在不同的細胞中。因此，我們比以往任何時(shí)候都更需要從單個(gè)細胞出發(fā)進(jìn)行考慮，單細胞測序技術(shù)的最新進(jìn)展為我們提供了這種方法轉變的最強有力的方法，使我們能夠重新審視分子和遺傳過(guò)程，回到細胞水平。與此同時(shí)，獲得研究和靶向TME中任何不同部分的能力，將使我們能夠從根本上改變“游戲規則”，無(wú)論是對癌癥的研究，還是對所有疾病的研究。
識別新的癌癥弱點(diǎn)
René Bernards（荷蘭皇家藝術(shù)與科學(xué)院院士、荷蘭癌癥研究所資深科學(xué)家）
致癌基因突變所導致的異?；钴S往往是許多新開(kāi)發(fā)的抗癌藥物的靶點(diǎn)，但是，隨著(zhù)這些“唾手可得的靶點(diǎn)”幾近枯竭，我們下一步的藥物研發(fā)將從何入手呢？
藥物研發(fā)進(jìn)入的第一個(gè)新領(lǐng)域即利用了“不可成藥的癌癥靶點(diǎn)也可以作為間接的作用靶點(diǎn)”的概念，具體來(lái)說(shuō)就是癌癥的選擇性突變將會(huì )導致某些獲得性脆性位點(diǎn)，而這種缺陷可以反過(guò)來(lái)作為藥物靶點(diǎn)。這就可以利用一種藥物誘導出癌細胞的某些脆性，然后用另一種藥物靶向這個(gè)脆性位點(diǎn)。但是這種合成-致死組合用藥的毒性一般都很大，而無(wú)法在臨床上有效使用，這就要求藥物按一定順序逐一給出，并同時(shí)表現出強烈的協(xié)同作用。
與此同時(shí)，由于腫瘤的異質(zhì)性，對抗癌藥物的耐藥性也成為控制癌癥的最大障礙。當然，當癌細胞對治療產(chǎn)生抗藥性時(shí)，其付出的代價(jià)往往是產(chǎn)生了新的弱點(diǎn)，而這能成為我們新的攻擊目標。與其等著(zhù)這些耐藥腫瘤細胞出現并逐漸成為腫瘤的主要成分，不如在實(shí)驗室里早早地研究這些耐藥細胞獲得的新的弱點(diǎn)，以開(kāi)發(fā)選擇性殺傷它們的藥物，先發(fā)制人，而剩下的腫瘤細胞則會(huì )更均一，從而對原始的藥物更敏感。
精準免疫治療時(shí)代的到來(lái)
Elizabeth Jaffee（美國約翰霍普金斯大學(xué)西德尼·金梅爾綜合癌癥中心）
免疫治療是公認的癌癥治療的支柱，很少有新療法像免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）和工程T細胞一樣，能在如此短的時(shí)間內如此激動(dòng)人心，其成功主要歸結為如下原因：首先，基因組和蛋白質(zhì)組技術(shù)的進(jìn)步加快了免疫信號通路被闡明的速度；其次，工程人源化和人源抗體技術(shù)的進(jìn)步加速了調節T細胞特異性免疫調節信號藥物的臨床試驗；與此同時(shí)，最新的技術(shù)也加速了對可用于預測ICI反應的腫瘤內生物標志物的識別，這些生物標志物可以識別特定的遺傳和炎性腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironments，TME），現在被用來(lái)鑒別那些最有可能對ICI產(chǎn)生反應的患者，從而避免那些不太發(fā)生反應的病人的毒副作用。此外，下一代測序技術(shù)加快了對腫瘤表達的特定突變的識別，這使得疫苗和基因工程T細胞策略得以發(fā)展，它們可以利用患者特異性突變來(lái)提高單個(gè)患者中突變特異性T細胞的數量和質(zhì)量。
精準免疫治療的未來(lái)將繼續根據每個(gè)患者癌癥中的T細胞組成和免疫檢查點(diǎn)環(huán)境來(lái)確定患者的特異性，而進(jìn)一步的成功還需要開(kāi)發(fā)靶向生物標志物的非侵入性成像和液體活檢工具，這些工具可用于預測TME的早期變化，并允許對患者特異性T細胞反應進(jìn)行微調。
我是一個(gè)可以超深度理解腫瘤微環(huán)境（TME）
Johanna A. Joyce（瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院）
近年來(lái)，我們對TME的認識是呈指數級增長(cháng)的，有了這些豐富的信息，我們現在面臨著(zhù)揭開(kāi)TME難以置信的復雜性的挑戰。
隨著(zhù)研究的深入，人們已經(jīng)認識到，盡管可能存在一種普遍的細胞類(lèi)型構成了TME，但是其精確的組分和細胞外基質(zhì)的貢獻，可能因癌癥發(fā)生的器官而有很大的不同，因此，我們不能簡(jiǎn)單地從一種腫瘤微環(huán)境推斷到另一種微環(huán)境。此外，該領(lǐng)域另一個(gè)新興的觀(guān)點(diǎn)是，即使在同一組織類(lèi)型中，不同的驅動(dòng)基因也可以在塑造TME中發(fā)揮不同的作用，從而導致在TME中對特定細胞類(lèi)型的豐度及其功能產(chǎn)生不同的影響。
考慮到不同TME之間的復雜性和多樣性，我們該如何識別和優(yōu)化靶向治療的關(guān)鍵細胞類(lèi)型呢？這或許需要我們采用全面的系統方法，整合所有的TME組分以作為識別和靶向關(guān)鍵節點(diǎn)的方法。同時(shí)，考慮到TME不僅在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現變化，在治療干預過(guò)程中也會(huì )發(fā)生改變，因此，TME的動(dòng)態(tài)分析（如通過(guò)活體成像或連續組織活檢）結合“單細胞組學(xué)”和復雜的計算分析，將需要被納入我們的實(shí)驗工具包。最后，我們必須擴大分析范圍，從整體角度檢查患者，了解全身狀況如肥胖、炎癥和衰老，是如何影響TME和治療反應的。
下一代小鼠癌癥模型
Scott W. Lowe（美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心）
傳統的基因工程小鼠癌癥模型 (GEMM) 已被證明對理解癌癥機制非常有價(jià)值，但對轉化癌癥科學(xué)的影響較小。GEMM雖然提供了一種生理學(xué)上的選擇，但它們速度慢、繁瑣且昂貴，通常需要大量的小鼠雜交才能產(chǎn)生相關(guān)的多等位基因突變小鼠實(shí)驗群體。然而，新技術(shù)的發(fā)展使GEMM變得更容易獲得，如轉座子介導的轉基因和CRISPR–Cas9介導的基因編輯技術(shù)可以快速產(chǎn)生不同的遺傳構型；再比如直接從多等位基因胚胎干細胞或體外活細胞工程的類(lèi)器官系統中產(chǎn)生的模型，使小鼠能夠在沒(méi)有廣泛的品系雜交的情況下，也能產(chǎn)生遺傳上確定的腫瘤等等。還有一種更省時(shí)省事的新方法，可以通過(guò)體細胞工程將癌癥易感病變直接引入組織，這種腫瘤發(fā)生于局部，被正常組織包圍，并可轉移到適當的位置，精確模擬了人類(lèi)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
當然，沒(méi)有一個(gè)模型系統是完美的，任何非人類(lèi)癌癥模型的最終相關(guān)性和實(shí)用性都將取決于所問(wèn)問(wèn)題的性質(zhì)，盡管如此，非生殖系小鼠癌癥模型仍然為基礎和轉化癌癥研究提供了一個(gè)具有顛覆性和易獲得性的重要平臺。
基因組學(xué)指導下的癌癥精準醫療
Elaine R. Mardis（美國俄亥俄州立大學(xué)醫學(xué)院）
在過(guò)去的20年里，癌癥基因組學(xué)的發(fā)現為癌癥發(fā)生和發(fā)展的基因組學(xué)基礎提供了新知識。針對個(gè)體癌癥驅動(dòng)基因的先進(jìn)療法的發(fā)展，以及利用自身免疫系統靶向和殺死癌細胞的最新方法，都已經(jīng)為許多癌癥患者帶來(lái)了更好的結果。但是，這些新的治療方法作用仍然還是太少，并且往往會(huì )產(chǎn)生耐藥機制以影響其持久性效果。這便是需要我們關(guān)注的下一個(gè)前沿方向，以便我們能夠改善精準醫療未來(lái)的影響力。
首先，我們必須承認，考慮到癌癥的基因組和表觀(guān)遺傳基因組的變化，以及腫瘤微環(huán)境的影響等的各方面，簡(jiǎn)單的基因-突變-治療方案不足以預測治療復雜癌癥的靶點(diǎn)。其次，我們必須開(kāi)始將真實(shí)世界的臨床數據和證據，以及先進(jìn)的癌癥基因組圖譜引入治療決策的過(guò)程中。最后，我們必須找到在全世界腫瘤治療提供者之間共享這些數據的有效方法，必須承認數據共享將增進(jìn)集體認識，并擴大精準醫療對所有癌癥患者的影響。
了解腫瘤的起始
Sean J. Morrison（美國霍華德休斯醫學(xué)院和德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)院）
腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要機制是基因突變，然而幾十年的研究告訴我們，突變本身是不足以使正常細胞變成癌細胞的，細胞命運還受到表觀(guān)遺傳和代謝狀態(tài)以及組織環(huán)境的多重影響。而關(guān)于這些非遺傳機制如何以細胞自主方式和非細胞自主方式影響癌癥發(fā)生的研究就少得多。當然，隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，這將成為未來(lái)十年里癌癥生物學(xué)領(lǐng)域的重要方向。
另一個(gè)革命性的最新發(fā)現是，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)或發(fā)生慢性組織損傷（如紫外線(xiàn)長(cháng)期照射皮膚、長(cháng)期吸煙和飲酒等）時(shí)，大部分或幾乎所有可再生組織的克隆能力都變得更強。也就是說(shuō)，干細胞和祖細胞獲得突變，使其具有相對于鄰近細胞的競爭優(yōu)勢，并導致突變克隆隨著(zhù)時(shí)間的推移變得過(guò)多，而突變克隆在再生組織中的累積增加了癌癥發(fā)展的可能性。當然，這背后蘊藏著(zhù)一系列的疑問(wèn)，Sean J. Morrison相信未來(lái)10年最激動(dòng)人心的機遇之一，將是了解各種誘變因素對組織穩態(tài)和癌癥啟動(dòng)的影響，以及這種影響隨年齡變化的方式。
解決癌癥的轉移問(wèn)題
Kornelia Polyak（美國丹娜-法伯癌癥研究所）
遠端轉移被認為是腫瘤進(jìn)化的頂峰，因為它是大多數癌癥相關(guān)死亡的原因。尋找轉移的驅動(dòng)基因，預測原位癌的轉移并阻止它，是多年來(lái)科學(xué)家們期望解決的重要問(wèn)題。然而，Kornelia Polyak提示我們，由于腫瘤發(fā)生是一個(gè)達爾文式的進(jìn)化過(guò)程，因此腫瘤大小、具有遺傳表型特征的細胞異質(zhì)性和主要的TME的局部差異都可能是轉移發(fā)展的最準確的預測因素和驅動(dòng)因素，而這是目前大多數研究人員所不認同的，或許未來(lái)需要得到人們的重視。此外，非細胞自主因素（如分泌蛋白和外泌體）也可能是腫瘤發(fā)展（包括轉移）的最關(guān)鍵驅動(dòng)因素之一。當然，這些并不會(huì )降低腫瘤內部基因改變的重要性，而是將它們置于不同的角度?？傮w來(lái)說(shuō)，處理轉移問(wèn)題需要一種整體的方法，考慮宿主本身（包括種系、生活方式和腫瘤引起的全身變化）和腫瘤的特性，以便在此基礎上制定聯(lián)合治療策略。
癌癥和微生物
CynthiaL. Sears（美國約翰·霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院）
自從15年前快速且越來(lái)越便宜的評估皮膚、糞便和粘膜微生物群的微生物含量的技術(shù)首次出現以來(lái)，我們已經(jīng)見(jiàn)證了關(guān)于腸道菌群的組成、結構和功能的大量數據的涌現。然而，相比于小鼠，對于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，微生物對疾病的發(fā)生和發(fā)展，尤其是對癌癥的影響，存在很大的不確定性。當然，目前可以確定的是，在已知的一些重要癌癥中，有一部分是由微生物引起的，如由肝炎病毒B和C引起的肝癌等。毫無(wú)疑問(wèn)，在大多數癌癥中，負責“開(kāi)啟”和“關(guān)閉”的腫瘤菌群是不同的，但我們對致癌微生物和菌群以及它們可能導致特定腫瘤TME的機制還缺乏了解，了解微生物群如何影響癌癥風(fēng)險、發(fā)生發(fā)展和治療將是一個(gè)充滿(mǎn)機遇的領(lǐng)域，而這個(gè)領(lǐng)域需要大量的臨床樣本量，因此找到一種方法使微生物組的結果和結論更容易在論文中進(jìn)行比較將有助于該領(lǐng)域的研究。未來(lái)十年，我們熱切期待微生物科學(xué)在臨床的應用，以促進(jìn)癌癥的預防和治療。
重視腫瘤代謝
Karen H. Vousden（英國弗朗西斯·克里克研究所）
雖然基因組學(xué)使我們在對癌癥的理解和治療方面取得了重大進(jìn)展，但近年來(lái)對癌癥代謝重要性的重新認識開(kāi)辟了一些極為令人興奮的探索途徑。上個(gè)世紀，生物化學(xué)家們繪制了詳細而盡善盡美的代謝通路圖，使如今的我們站在巨人的肩膀上，知道了代謝轉化可以促進(jìn)癌癥所有階段的惡性發(fā)展，確定了突變或過(guò)表達的代謝酶對致癌作用的影響。與此同時(shí)，全身代謝因素也可能在促進(jìn)癌癥的發(fā)展中起作用。此外，支持腫瘤發(fā)生的代謝重組可能也會(huì )為其帶來(lái)弱點(diǎn)，如使腫瘤細胞的適應性受限，或者產(chǎn)生新的可能的有毒代謝物，這些都可能成為治療的目標。而這之中最令人興奮的前景之一是“改變全身代謝或全身營(yíng)養水平將驅動(dòng)或增強治療反應”的概念的提出，而由此引申出的“定制”飲食調節的概念，將由可能增強患者對傳統治療和靶向治療的反應，而不會(huì )增加藥物誘導的毒性。
Nature Cancer為我們呈現的這場(chǎng)科學(xué)思維盛宴，不僅強調了從了解機制和風(fēng)險因素到改善治療和臨床護理的跨學(xué)科的寶貴進(jìn)展，也強調了新興科學(xué)領(lǐng)域和技術(shù)在解決相關(guān)復雜問(wèn)題中的作用?！奥仿湫捱h兮，吾將上下而求索”，未來(lái)十年，期待各位在癌癥研究的征途中披荊斬棘。
本文經(jīng)授權轉載自微信公眾號“BioArt”，原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-019-0015-9。
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