作者：心緣
來(lái)源：智東西
AI再次展現出非凡的醫藥研發(fā)價(jià)值！
智東西2月21日消息，剛剛，由麻省理工學(xué)院合成生物專(zhuān)家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領(lǐng)導的研究團隊研發(fā)一種開(kāi)創(chuàng )性的機器學(xué)習方法，登上全球自然科學(xué)研究領(lǐng)域最著(zhù)名期刊之一《細胞（Cell）》2月20日的封面。
該方法首次在沒(méi)有使用人類(lèi)任何先前假設的情況下，短短幾天內從超過(guò)1億個(gè)分子的庫中篩選出強大的新型抗生素。其中一種抗生素可殺死多種世界上最麻煩的致病細菌，包括結核病和被認為無(wú)法治愈的菌株。
賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)的計算生物學(xué)家雅各布·杜蘭特（Jacob Durrant）認為，這一研究非常出色，研究小組不僅確定了候選基因，而且在動(dòng)物實(shí)驗中驗證了很有前景的分子。
此外，該方法還可以應用于治療癌癥、神經(jīng)衰退性疾病等其他類(lèi)型的藥物。
如果類(lèi)似AI研究方法能應用于抗病毒藥物的研發(fā)，想必意義將更大。
論文地址：https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930102-1
01
每年千萬(wàn)人將因無(wú)有效抗生素而喪命
自發(fā)現青霉素以來(lái)，抗生素已成為現代醫學(xué)的基石。然而在全球范圍內，細菌對抗生素的耐藥性正在急劇上升。
去年5月，英國時(shí)任首席醫療官薩利·戴維斯（Sally Davies）發(fā)出嚴厲警告：如果不采取任何抗微生物耐藥性措施，預計到2050年，全世界每年將有1000萬(wàn)人喪生。
不幸的是，過(guò)去幾十年中，發(fā)現新抗生素越來(lái)越困難，大多數新批準的抗生素都是現有藥物的各種變體。
當前用于篩選新抗生素的方法通常成本高得驚人，需要投入大量時(shí)間，還往往局限在化學(xué)多樣性的狹窄范圍。
“人們不斷地發(fā)現相同的分子?！?nbsp;柯林斯說(shuō)：“我們需要具有新作用機制的新型化學(xué)物質(zhì)?！?/p>
為了尋找新抗生素，柯林斯及其團隊研發(fā)了一種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )模型，可逐個(gè)原子地學(xué)習分子的結構特性。
02
無(wú)任何先驗標記，用AI篩查出超級抗生素
研究人員們使用一個(gè)抗菌活性已知的2335個(gè)分子集合來(lái)訓練其深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，以發(fā)現抑制大腸桿菌生長(cháng)的抗生素分子。
該分子集合中包括約300種已批準的抗生素，以及800種來(lái)自植物、動(dòng)物和微生物來(lái)源的天然產(chǎn)物庫。
▲用AI發(fā)現抗生素
這項研究的合著(zhù)者、麻省理工學(xué)院AI研究人員瑞吉娜·巴爾齊萊（Regina Barzilay）表示，該算法無(wú)需對藥物的工作原理和化學(xué)基團進(jìn)行任何標記，就可以預測分子功能。“因此，該模型可以學(xué)習人類(lèi)專(zhuān)家未知的新模式?！?/p>
對該模型進(jìn)行訓練后，研究人員使用它篩選了一個(gè)名為“藥物再利用中心”的庫，這個(gè)庫包含約6000個(gè)用于人類(lèi)疾病研究的分子。
他們讓模型去預測哪種分子能有效抑制大腸桿菌，并僅向他們展示看起來(lái)與常規抗生素不同的分子。
從產(chǎn)生的結果中，研究人員選擇了大約100個(gè)進(jìn)行物理測試的候選分子。通過(guò)這種方法，研究人員找到了一種正在研究用于糖尿病治療的分子，已經(jīng)被證明是一種有效的抗生素。
參考電影《2001：太空漫游》中虛擬人工智能系統HAL的名字，研究人員將這個(gè)分子命名為halicin。
▲halicin是一種廣譜殺菌抗生素
在小鼠試驗中，該分子對多種病原體顯示出抑制生長(cháng)的特性，包括艱難梭菌菌株、鮑曼不動(dòng)桿菌和結核分枝桿菌，它們都具有“泛耐藥性”，并且迫切需要新的抗生素。
▲halicin在小鼠感染模型中顯示功效
值得注意的是，世界衛生組織已將鮑曼不動(dòng)桿菌定為最需要優(yōu)先處理新抗生素的病原體之一。
鮑曼不動(dòng)桿菌菌株已感染了駐扎在伊拉克和阿富汗的許多美國士兵。此前它對所有已知的抗生素均有抗藥性，僅有含鹽蛋白的藥膏能在24小時(shí)內完全清除感染。
▲Halicin對鮑曼不動(dòng)桿菌 CDC 288的活性
03
破壞細菌抗藥性，且對人體低毒
抗生素通過(guò)多種機制起作用，如阻斷細胞壁生物合成、DNA修復或蛋白質(zhì)合成中涉及的酶。
但是鹽蛋白的機制是非常規的：它破壞了質(zhì)子在細胞膜上的流動(dòng)。
初步研究表明，halicin通過(guò)破壞細菌在細胞膜上維持電化學(xué)梯度的能力來(lái)殺死細菌。
▲對halicin的機制研究
除其他功能外，此梯度對于產(chǎn)生ATP（細胞用來(lái)存儲能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，細胞將死亡。研究人員說(shuō)，這種殺傷機制可能會(huì )使細菌難以產(chǎn)生抗藥性。
該論文的第一作者、麻省理工學(xué)院博士后喬納森·斯托克斯（Jonathan Stokes）表示：“當你處理可能與膜成分相關(guān)的分子時(shí)，細胞不一定必須獲得單個(gè)突變或幾個(gè)突變來(lái)改變外膜的化學(xué)性質(zhì)。這樣的突變趨于更加復雜，難以進(jìn)化?！?/p>
在最初的動(dòng)物試驗中，這個(gè)分子似乎還具有較低的毒性，并且具有很強的抵抗力。
柯林斯說(shuō)，在實(shí)驗中，對其他抗生素化合物的抗藥性通常會(huì )在幾天內出現?！暗?strong>即使經(jīng)過(guò)30天的此類(lèi)測試，我們仍未發(fā)現對halicin有任何抗藥性。”
以抗生素環(huán)丙沙星對比，細菌在1-3天內開(kāi)始對抗生素環(huán)丙沙星產(chǎn)生抗藥性，30天后，細菌對環(huán)丙沙星的抗藥性是實(shí)驗開(kāi)始時(shí)的200倍。
在鑒定halicin后，研究小組還從擁有約15億化合物的ZINC15數據庫中篩選了超過(guò)1.07億個(gè)分子的結構。僅用三天，就從23組候選名單中，物理測試確定了8種具有抗菌活性的分子，它們的結構均不同于已知抗生素。
其中兩種分子顯示出強大的廣譜活性，就是說(shuō)能有效抑制多種病原體，甚至可以克服大腸桿菌中一系列的抗生素抗性決定簇。
▲來(lái)自無(wú)錫市抗結核庫和ZINC15數據庫的模型預測
研究人員現在計劃進(jìn)一步測試這些分子，并篩選更多ZINC15數據庫。
匹茲堡卡內基梅隆大學(xué)的一位計算生物學(xué)家鮑勃·墨菲（Bob Murphy）認為：“這項研究為使用計算方法發(fā)現和預測潛在藥物特性增添了一個(gè)很好的例子”。
他指出，AI方法先前已被用在挖掘基因和代謝物的海量數據庫，來(lái)識別可能包含新型抗生素的分子類(lèi)型。
但是柯林斯和他的團隊表示，他們的方法是不同的，他們不是在搜索特定的結構或分子類(lèi)別，而是在訓練自己的網(wǎng)絡(luò )去尋找具有特定活性的分子。
該研究團隊現在希望與制藥公司或非營(yíng)利組織合作，進(jìn)一步研究halicin，以期用于臨床試驗。
他們還希望拓寬發(fā)現更多新抗生素的方法，使用他們的模型來(lái)設計新抗生素并優(yōu)化現有分子。
例如，他們可以訓練模型以添加使特定抗生素僅針對某些細菌的功能，從而防止其殺死患者消化道中的有益細菌。
巴爾齊萊說(shuō)，他們的最新工作是概念驗證?！斑@項研究將所有內容放在一起，并展示了它可以做什么?！?/p>
04
結語(yǔ)：AI在抗生素早篩中或產(chǎn)生重大影響
這項研究既提高了化合物鑒定的準確性，又降低了篩選工作的成本，突出了機器學(xué)習技術(shù)在早期抗生素發(fā)現工作中可能發(fā)揮的重要作用。
以色列理工學(xué)院的生物學(xué)和計算機科學(xué)教授羅伊·基肖尼（Roy Kishony）表示：“這項開(kāi)創(chuàng )性的研究，標志著(zhù)抗生素發(fā)現乃至更普遍的藥物發(fā)現發(fā)生了范式轉變。”
在他看來(lái)，這種方法還將允許深度學(xué)習技術(shù)應用于抗生素開(kāi)發(fā)的所有階段，從發(fā)現到通過(guò)藥物修飾和藥物化學(xué)改善功效和毒性。
原文來(lái)自：Nature，Cell，MIT News
