本文來(lái)自微信公眾號： 把科學(xué)帶回家（steamforkids）
過(guò)去的致命疾病在現代社會(huì )不再致死，人類(lèi)因此擺脫了自然選擇，但也為此付出了代價(jià)。早在70年前，科學(xué)家就注意到人類(lèi)基因組正在不斷累積基因突變，而其中大部分突變是有害的。以人類(lèi)的低生育率要如何破解這個(gè)難題？許多科學(xué)家們?yōu)槿祟?lèi)的未來(lái)感到十分憂(yōu)慮。
你可能也注意到了，現在患有近視眼、過(guò)敏、糖尿病、肥胖癥等疾病的人似乎正在變得越來(lái)越多。
這些病，很可能是逃離了自然選擇后，人類(lèi)患上的現代病。而許多人不知道的是，這些疾病是人類(lèi)基因組正在緩慢衰敗、累積有害突變的征兆。
隨著(zhù)大量證據的出現，這個(gè)現象也被命名為突變載量遞增（increasing mutational load）。
這到底是怎么回事呢？這要從人類(lèi)進(jìn)入文明社會(huì )后 DNA 發(fā)生的變化說(shuō)起。
你的 DNA 是你的合成藍圖，它們一半是來(lái)自你媽的拷貝，另一半是來(lái)自你爸的拷貝。但是拷貝的過(guò)程中，DNA 會(huì )出錯，這就是突變。我們出生時(shí)，平均每個(gè)人擁有100個(gè)爸媽沒(méi)有的新突變。
雖然不是所有的突變都是有害的，但要是在史前，攜帶多種有害突變的孩子恐怕沒(méi)法活到生子，甚至都無(wú)法養活自己，他們的基因無(wú)法進(jìn)入人類(lèi)基因池，而被自然選擇淘汰。
1.2萬(wàn)年前的智人男性 Mandal man @lvain Entressangle & Elisabeth Daynes/Science Source
從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，我們的祖先都是非常優(yōu)秀的，他們經(jīng)歷了殘酷的自然選擇。他們給我們留下的遺產(chǎn)——DNA 都是經(jīng)過(guò)千錘百煉的。
但是隨著(zhù)農業(yè)和工業(yè)革命的到來(lái)，現代人的生存環(huán)境比祖先們的要友好得多，許多致死疾病也不再致命，自然選擇的作用開(kāi)始減弱。
比如，20世紀初的時(shí)候，攜帶I型糖尿?。ㄒ环N高度可遺傳的糖尿?。┑娘L(fēng)險基因的人一般會(huì )早死，服從自然選擇。但是現在，這些人可以終身使用胰島素，過(guò)上正常的生活，生兒育女，把他們的有害突變遺傳下去。和I型糖尿病類(lèi)似，不少突變導致的疾病在現代社會(huì )里能得到更好的治療，過(guò)去的致命疾病現在變成了慢性病，靠藥物可以控制，因此相關(guān)基因突變也不會(huì )從基因池中被剔除。
實(shí)際上，科學(xué)家們對小鼠、蠕蟲(chóng)和其他許多動(dòng)物的實(shí)驗發(fā)現，在沒(méi)有自然選擇的情況下，實(shí)驗室動(dòng)物的突變發(fā)生率會(huì )不斷增長(cháng)，整個(gè)種群會(huì )變弱，適合度（生物個(gè)體或群體適應環(huán)境的程度）降低。
換言之，隨著(zhù)文明的發(fā)展，人類(lèi)基因池成了有害突變的避難所。
自然選擇下線(xiàn)
最開(kāi)始發(fā)現人類(lèi)基因組不斷累積突變的現象的是美國遺傳學(xué)家，因為發(fā)現X射線(xiàn)誘導突變而獲得諾獎的 Hermann Joseph Muller。Muller 在大約70年前發(fā)現了這個(gè)驚人的現象。
Hermann Joseph Muller @britannica
Muller 當時(shí)的研究發(fā)現，有害突變會(huì )不斷產(chǎn)生，平均每個(gè)新生兒帶著(zhù)50-100個(gè)新的突變出生。這還不算，我們已經(jīng)從父母和祖先那里繼承了一大坨有害突變了。而縱觀(guān)人的一生，每次細胞分裂，都會(huì )收獲3個(gè)突變。Muller 擔心，不再受到自然選擇的諸多限制，甚至開(kāi)始操縱自然的人類(lèi)要為此買(mǎi)單，承受由于缺乏自然選擇帶來(lái)的“自?xún)簟惫δ芏鴮е碌膼汗?/strong>
即使是從當時(shí)的社會(huì )背景來(lái)看，Muller 的擔心也并不多余。50年代，美國在大量測試核武器，輻射塵埃在大氣中四處散播。發(fā)現X射線(xiàn)誘導突變的 Muller 不可能對此視而不見(jiàn)，他擔心核武器試驗將要將人類(lèi)逼上滅絕的道路。
雪上加霜的是，Muller 還發(fā)現，人類(lèi)基因組里有很多基因連鎖群（linkage group），相當于捆綁銷(xiāo)售（遺傳），無(wú)法拆開(kāi)的一群基因，它們不符合孟德?tīng)栠z傳規律。
有害基因會(huì )影響這些基因連鎖群，產(chǎn)生連鎖反應。這就是著(zhù)名的繆勒氏齒輪（Muller's ratchet）——基因連鎖群只會(huì )變得越來(lái)越差，而不會(huì )反彈，就像無(wú)法反轉的齒輪一樣。
意識到了這點(diǎn)后，在1950年的 Our load of mutation 一文中，Muller 指出，如果突變率太高，人類(lèi)基因組會(huì )不可避免的惡化，最終導致人類(lèi)滅亡。
“很難解釋人類(lèi)是如何幸存的”
那么，人類(lèi)的突變率究竟有多大呢？
在 Muller 眼中，突變率高于0.5是危險的，也就是說(shuō)，每代每個(gè)人的突變應當不超過(guò)0.5個(gè)，這樣才能保證人類(lèi)不會(huì )滅絕。
2018年，在一次美國衛生研究院（NIH）的演講中，研究了突變載量18年的康奈爾大學(xué)的遺傳學(xué)教授 John C. Sanford 指出，“學(xué)遺傳學(xué)的人都知道，人類(lèi)基因組累積了越來(lái)越多的有害突變，突變載量太大?，F在科學(xué)家們的共識是，人類(lèi)突變的速率是，每代人的每個(gè)人平均貢獻了100個(gè)突變，”遠遠超過(guò) Muller 給出的數字。
來(lái)看一些具體的研究。
1997年，生物學(xué)的另一位大佬，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的遺傳學(xué)家 James F. Crow 發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的論文發(fā)現，在過(guò)去的幾百年里，有害突變一直在不斷累積。Crow 估計，有害突變導致的繁殖能力下降率大概是每代人下降1-2%。
無(wú)獨有偶，1996年，一些德克薩斯大學(xué)醫學(xué)分校的研究者在對人類(lèi)線(xiàn)粒體基因組（線(xiàn)粒體里也有DNA，和細胞核里的DNA不同）測序后，也發(fā)現人類(lèi)線(xiàn)粒體基因組累積的突變太多。在這篇被引用了260多次論文中，他們發(fā)問(wèn)：“我們要密切關(guān)注這個(gè)問(wèn)題，那就是帶有這么高突變載量的系統如何演化下去?！?/p>
更糟糕的是，對于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，幾乎所有的非中性突變都是有害突變。
作為證據，1999年，英國薩塞克斯大學(xué)的生物學(xué)家 Adam Eyre-Walker 和愛(ài)丁堡大學(xué)的生物學(xué)家 Peter D. Keightley 發(fā)表在《自然》上的一項研究發(fā)現，人類(lèi)的基因突變率非常高，而且其中只有少部分是有益突變，大部分是有害的。這項研究目前被引用了超過(guò)400次。
具體來(lái)說(shuō)，Eyre-Walker 和 Keightley 對41 471個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因堿基進(jìn)行了研究，發(fā)現了從6百萬(wàn)年前，也就是人類(lèi)和黑猩猩分化后人類(lèi)累積了143個(gè)突變，其中88個(gè)是有害突變。
Eyre-Walker 和 Keightley 直接寫(xiě)下了這樣的句子：“很難解釋人類(lèi)是怎么幸存下來(lái)的，因為人類(lèi)的突變率如此之高（U>>1，每代的每個(gè)人的突變遠大于1個(gè)），而繁殖率又如此之低，這對一個(gè)物種來(lái)說(shuō)是很矛盾的。人類(lèi)，以及人類(lèi)的近親的有害突變率如此之高，以至于這些物種的存活很成問(wèn)題。”
人類(lèi)基因組衰落的癥狀
人類(lèi)基因組的衰變已經(jīng)有了具體的癥狀。
2017年，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的另一項研究發(fā)現，在過(guò)去的80年里，愛(ài)學(xué)習的基因衰落了。
研究者對近13萬(wàn)名出生在1910-1990年間的冰島人進(jìn)行了基因測序，并計算了62萬(wàn)個(gè)和受教育時(shí)長(cháng)有關(guān)的多基因風(fēng)險評分（Polygenic score）。
他們發(fā)現，那些攜帶和更長(cháng)受教育時(shí)間相關(guān)基因的人生的孩子更少，也就是說(shuō)高學(xué)歷基因在整個(gè)冰島基因池中的百分比正變得越來(lái)越低。而即使是那些攜帶了“愛(ài)學(xué)習”基因，但事實(shí)上沒(méi)有接受很長(cháng)時(shí)間教育的人，生的孩子也更少。
這項研究的主要作者 Kari Stefansson 表示：“人類(lèi)是因為大腦才和其他物種不一樣，而教育是訓練大腦的重要途徑。但是和受教育年限有關(guān)的基因在基因池里卻正變得越來(lái)越少?！彼麄冞€估計，平均每10年，冰島人的IQ就會(huì )下降0.3分（IQ均值為100，大多數人的IQ在70-130之間）。
這不僅僅是冰島一個(gè)國家的問(wèn)題。早在在2016年，哈佛大學(xué)的經(jīng)濟學(xué)家 Jonathan Beauchamp 發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》的研究也指出，美國人的“愛(ài)學(xué)習”基因也在人群基因池中逐漸緩慢地消失。
其實(shí)早在2010年，亞利桑那州立大學(xué)的生物學(xué)家 Michael Lynch 發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的論文里就整理了人類(lèi)基因組衰退的顯性證據：在美國，自閉癥、男性不孕不育、哮喘、免疫系統紊亂、糖尿病等疾病的增長(cháng)率遠遠超過(guò)了預期；美國和英國的國民智商在過(guò)去的100年里呈緩慢下降趨勢。
Lynch 認為：“現在存在大量可以減少壞基因帶來(lái)的病痛的醫療技術(shù)，這就導致自然選擇對有害突變松綁，”結果就是，有害突變在人類(lèi)基因池中不斷累積，“每代人的生理和心智機能會(huì )衰退1%。這些效應的可以預見(jiàn)的長(cháng)期結果就是，人類(lèi)的基因組衰退?！?/strong>
他估計，如果沒(méi)有自然選擇，人類(lèi)的適合度每一代下降1-3%，人類(lèi)會(huì )經(jīng)歷生理、神經(jīng)和外觀(guān)上的顯著(zhù)失調，高度工業(yè)化的社會(huì )里國民的表型每過(guò)200-300年就會(huì )發(fā)生巨大的變化，也就是說(shuō)他們的生理、形態(tài)、神經(jīng)活動(dòng)水平每200-300年就會(huì )大變樣。
為什么大自然要針對人類(lèi)？
@Charles R. Knight
有些人看到這里可能?chē)樐蛄?，大自然為什么要這樣為難智人，針對智人？智人到底做錯了什么？
其實(shí)，這不是大自然故意針對智人，而是針對在場(chǎng)所有無(wú)法快速繁殖的生物。
所有無(wú)法快速繁殖的物種在演化時(shí)都會(huì )面臨一大難題——霍爾丹兩難（Haldane’s dilemma）。早在 DNA 測序技術(shù)發(fā)明前，生物學(xué)家們就意識到了這個(gè)問(wèn)題。
1957年，英國演化生物學(xué)家約翰·霍爾丹（John Haldane）思考了這樣一個(gè)問(wèn)題：一個(gè)物種要花多少代價(jià)（死掉多少個(gè)體，生出多少新個(gè)體），才能消除基因池中適應不良的那些“劣等”個(gè)體？
他先計算人工選育的情況：一個(gè)繁殖場(chǎng)到底要繁育多少動(dòng)物，淘汰（殺掉）多少不合格的動(dòng)物，才能保證能同時(shí)把擁有所有好的特質(zhì)的個(gè)體都挑選出來(lái)。這樣一來(lái)，繁殖場(chǎng)只要經(jīng)過(guò)少量的幾代培育，就能繁殖出一批最優(yōu)秀的牲畜，不良個(gè)體不再出現，繁殖場(chǎng)的收益就能得到最大化。
可是，這樣一波計算后，霍爾丹發(fā)現了一個(gè)令他感到十分困惑不解的矛盾。那就是，如果養的是牛，一半的母牛都不能被淘汰（在繁殖前殺掉），因為牛的繁殖率不夠高，若淘汰太多母牛，最后會(huì )導致種群數量不夠延續后代，更加沒(méi)法人工培育優(yōu)良品種了。
霍爾丹還發(fā)現，這個(gè)矛盾在自然界也適用。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，如果環(huán)境發(fā)生突變，生物需要通過(guò)讓不適應環(huán)境的個(gè)體死亡的方式淘汰有害基因以適應環(huán)境，那么它們反而會(huì )因此滅絕。
換言之，無(wú)法快速繁殖的生物（如人類(lèi)和牛）會(huì )因為無(wú)法快速地演化而滅絕。這就是霍爾丹兩難吊詭的地方?；魻柕ふJ為，這個(gè)兩難是生物學(xué)的本質(zhì)，應當成為生物學(xué)研究的重心。
霍爾丹兩難后來(lái)引起了另外一個(gè)生物學(xué)大佬，日本生物學(xué)家木村資生（Motoo Kimura）的興趣。
1968年，他通過(guò)自己的計算，得到了更驚人的結論：“要在保持種群數量的同時(shí)把有害突變替代掉的話(huà)，每個(gè)人都要生327萬(wàn)個(gè)孩子才行?！币驗橛X(jué)得這個(gè)數字過(guò)于奇葩，他才提出了著(zhù)名的中性演化理論（在分子水平上大部分突變并沒(méi)有被自然選擇淘汰，自然選擇對它們呈中性）。
樂(lè )觀(guān)派
當然，雖然大部分科學(xué)家承認人類(lèi)基因組突變量累積的事實(shí)，但是一些人對這個(gè)現象的后果卻比較樂(lè )觀(guān)。他們的主要觀(guān)點(diǎn)大概是三類(lèi)。
第一類(lèi)觀(guān)點(diǎn)是，人類(lèi)基因組里的大部分是垃圾 DNA，它們不編碼蛋白質(zhì)，換句話(huà)說(shuō)沒(méi)什么用。這些垃圾 DNA 即使突變了，也不影響整體的功能嘛。但是也有學(xué)者對此進(jìn)行了駁斥。
美國國家人類(lèi)基因組研究所的公共聯(lián)合研究項目DNA元件百科全書(shū)（ENCODE）指出，人類(lèi)基因組的80%都具有功能。
此外，2003年，上文提到的 Peter Keightley 和 Michael Lynch 在發(fā)表在 Evolution 上的論文中指出：“大多數突變都是有害突變，這是演化遺傳學(xué)的的受到廣泛承認的原理，擁有分子遺傳學(xué)數據的證據基礎?！?/p>
當然，也有人提出，累積太多有害突變的人要“遭天譴”，也就是說(shuō)大自然會(huì )給每個(gè)人一個(gè)突變指標，如果超過(guò)這個(gè)指標，他們會(huì )被自然選擇淘汰，活不到性成熟，找不到對象或者生不出娃什么的，所以不用擔心啦。這套學(xué)說(shuō)被稱(chēng)為突變計數理論（mutation count mechanism）。
還有一類(lèi)說(shuō)法是，有害突變會(huì )互相放大，導致有很多有害突變的人被早早淘汰掉，所以最終能留下來(lái)的人應該沒(méi)有很多有害突變，這類(lèi)理論叫做協(xié)同上位（synergistic epistasis mechanism）。
總之，下面兩種假說(shuō)的主要觀(guān)點(diǎn)是，總有一天有害基因會(huì )被淘汰掉，不要擔心啦。但如果這類(lèi)假說(shuō)是真的，那么人類(lèi)總有一天會(huì )看到許多人在病痛中早死，或孤獨地活著(zhù)的怪現象。
原來(lái)，老師每年都說(shuō)：“你們是我帶過(guò)的最差的一屆”，這可能是真的。
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