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擁有兩位母親的小鼠可以繁衍健康的后代；擁有兩位父親的小鼠是首次問(wèn)世，目前只能存活數天。
自然情況下，一些昆蟲(chóng)、魚(yú)類(lèi)、爬行類(lèi)和鳥(niǎo)類(lèi)可以通過(guò)孤雌生殖繁衍后代，而哺乳動(dòng)物需要兩種生殖細胞的結合才能產(chǎn)生后代，也就是有性生殖。
而在實(shí)驗室中，科學(xué)家們陸續實(shí)現了用同性生殖細胞的結合產(chǎn)生后代。
最新的進(jìn)展來(lái)自中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的李偉課題組、周琪課題組和胡寶洋課題組的合作，利用干細胞技術(shù)和基因編輯技術(shù)，得到了健康的雙母親來(lái)源的小鼠，和世界上首只雙父親來(lái)源的小鼠，論文刊登在本周《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）上。
這項技術(shù)尚未達到成熟階段。實(shí)驗中，雙母親來(lái)源的小鼠繁衍了健康的后代，而雙父親來(lái)源的小鼠出生后不久就去世了，12 只中只有 2 只存活超過(guò) 48 小時(shí)。
這項研究提出了同性親本產(chǎn)生后代如此困難的原因，以及克服這種障礙的可能方法。
“基因組印記”現象（genomic imprinting）正是自然條件下，哺乳動(dòng)物無(wú)法無(wú)性生殖的原因。哺乳動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中，為了區分精子和卵細胞，在各自基因上進(jìn)化出不同的標記。只有這些印記共同作用時(shí)，才會(huì )生出健康的后代。如果只有父親或母親的遺傳物質(zhì)，一些基因將無(wú)法表達，影響胚胎的正常發(fā)育。
改變這種“印記”、使生殖細胞在基因層面“變性”是科學(xué)家們長(cháng)久以來(lái)努力的方向。2004 年，東京農業(yè)大學(xué)的河野友宏團隊修飾了未成熟卵細胞的基因，使之模仿精子的染色體表達。研究中，457 個(gè)胚胎中最終有 2 只小鼠出生。研究團隊將其中之一取名為“輝夜姬”，名字來(lái)源于日本傳說(shuō)中的竹取公主。
中科院動(dòng)物所的團隊則找到了成功率更高的方法。他們發(fā)現，單倍體胚胎干細胞中的基因組印記更少，潛在的影響也更容易消除。
單倍體胚胎干細胞是指只含有一半染色體，但能像正常干細胞一樣分裂分化的細胞。由于這種干細胞更接近原始生殖細胞，在精子和卵細胞里發(fā)現的基因組印記在這里“被抹去”了。
團隊先激活雌鼠的卵母細胞，生成孤雌單倍體胚胎干細胞，再利用 CRISPR-Cas9 系統移除了 3 個(gè)基因組印記較多的區域，達成“性別轉換”。隨后，科學(xué)家將這些干細胞的遺傳物質(zhì)注射到另一雌鼠的卵細胞中，并誘導胚胎的發(fā)育和形成。
研究發(fā)現，這種孤雌生殖方式獲得的個(gè)體表現出了長(cháng)壽特性，但存在生長(cháng)緩慢、精神焦慮的問(wèn)題。在近一步修飾基因后，最終，210 個(gè)胚胎中，有 29 只小鼠誕生，順利活到成年，并繁衍自己的后代，和正常個(gè)體無(wú)異。
攻克雙母親小鼠的誕生后，團隊開(kāi)始攻克雄性間的同性生殖，但這比前者要困難得多。
首先，孤雄單倍體胚胎干細胞中基因組印記的關(guān)鍵區域有 7 處之多。其次，雄性個(gè)體沒(méi)有卵細胞，因此需要將激活后的孤雄干細胞和另一雄鼠的精子一同注射到去核卵細胞中，再經(jīng)歷體外的培養，才能轉移到代孕小鼠的子宮當中。
盡管經(jīng)過(guò)了復雜的多輪改造和精確修飾，在 477 個(gè)胚胎中，只有 12 只小鼠成功誕生，其中，只有 2 只小鼠存活超過(guò) 2 天。研究人員正改進(jìn)方法，延長(cháng)孤雄后代小鼠的壽命。
這個(gè)困難是可以預期的，剛開(kāi)始團隊也并沒(méi)有成功的把握。自然界中，孤雄生殖極其罕見(jiàn)，目前僅在一種稀有雜交魚(yú)類(lèi)和一些無(wú)脊椎動(dòng)物中有發(fā)現。
自然界中也并沒(méi)有哺乳動(dòng)物單性生殖的報告。實(shí)驗室中的研究可以上溯到 1936 年，生物學(xué)家格雷戈里·平卡斯報道稱(chēng)誘導成功了兔子的孤雌生殖。之后就是 2004 年的“輝夜姬”。2010 年，Richard Behringer 團隊曾提出一項雙父親技術(shù)，但實(shí)際上是讓父本 A 的基因缺陷雌性后代與父本 B 繁衍，回避了基因組印記的問(wèn)題。此外，也有一些在猴子和豬中做的研究。由于基因印記的存在，胚胎往往難以發(fā)育。
人類(lèi)細胞也有相應的研究，但并非出于繁衍目的，而是用于干細胞療法的嘗試。早在 2007 年，Elena Revazova 團隊率先利用孤雌生殖技術(shù)將卵細胞轉化為干細胞，提供了干細胞生成的一種方式。同樣在 2007 年，一些調查報告表明，此前因造假聲名掃地的黃禹錫曾無(wú)意間獲得了孤雌胚胎干細胞。隨著(zhù) 2012 年山中伸彌和約翰·戈登獲得諾貝爾生理學(xué)獎，他們利用誘導性多能干細胞將體細胞轉化為卵細胞的方法也成為了熱點(diǎn)研究話(huà)題。
但即使是如今的這項研究，距離人體應用也還十分遙遠。小鼠體系中的種種難關(guān)尚未解決，由于每個(gè)物種基因組印記各有不同，再加上人類(lèi)胚胎的類(lèi)似研究的諸多法規限制，從小鼠到人類(lèi)的轉化也存在著(zhù)技術(shù)和倫理上的重重挑戰。
即便如此，這項研究也提供了一些重要的信息，它可以幫助理解各種基因在發(fā)育當中的作用，甚至幫助理解某些不育癥和先天疾病的起源。
DOI: 10.1016/j.stem.2018.09.004 ，文內圖片均來(lái)自論文作者
題圖：健康成年雙母小鼠和它的后代，來(lái)自中科院動(dòng)物所王樂(lè )韻
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