馬薩諸塞州總醫院癌癥中心及波士頓大學(xué)醫學(xué)院的研究者最近首次發(fā)現了一個(gè)治療幾種惡性腫瘤的潛在靶點(diǎn)，其存在于能夠保持這些腫瘤細胞具有增殖能力的通路上。通過(guò)使用一個(gè)小分子藥物來(lái)抑制該通路的關(guān)鍵環(huán)節——端粒選擇性延長(cháng)（ALT），就能夠抑制ALT陽(yáng)性腫瘤細胞的生長(cháng)和存活。
本次研究工作的相關(guān)論文于今年1月16日，發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上?！巴ㄟ^(guò)發(fā)現新的癌細胞遺傳標記來(lái)預測其弱點(diǎn)，以及開(kāi)發(fā)針對這些弱點(diǎn)的新抗癌藥物，是當今癌癥研究的焦點(diǎn)，”研究論文通訊作者、哈佛醫學(xué)院終身教授及馬薩諸塞州總醫院癌癥中心副主任，鄒力（Lee Zou）博士在接受果殼科學(xué)人采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)?！鞍┘毎绯黾毎ダ虾退劳龅某Ｒ?，就需要依賴(lài)其端粒酶或是ALT途徑。我們這次的研究發(fā)現，為ALT陽(yáng)性癌癥（例如骨肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤和某些胰腺腫瘤），提供了新的治療方向?！?/p>
端粒，是染色體末端的一種DNA重復序列，其能夠在細胞分裂時(shí)防止細胞丟失遺傳信息。當端粒在被侵蝕、長(cháng)度縮短到很短時(shí)，它們會(huì )向細胞發(fā)送停止分裂的信號。雖然這可以保持染色體遺傳信息的完整性，但也限制了細胞的生命時(shí)限。癌細胞可以通過(guò)不斷補充那些縮短了的端粒的長(cháng)度，從而克服這個(gè)限制、使得細胞永生。
在癌細胞中，有兩個(gè)主要的使端粒長(cháng)度加長(cháng)的通路。依賴(lài)端粒酶加長(cháng)端粒的通路，是相對常見(jiàn)的一個(gè)。另外一個(gè)是ALT通路，它是通過(guò)重組其它染色體上的DNA序列來(lái)加長(cháng)端粒的，我們對其研究的并不透徹。
在本次研究中，研究者觀(guān)察了具有ALT通路癌細胞的生長(cháng)分裂、以及表達幾個(gè)關(guān)鍵蛋白的情況。研究者重點(diǎn)關(guān)注了一個(gè)叫做ATR的蛋白，它是一個(gè)負責調節DNA修復和重組的主要蛋白。研究人員證實(shí)，ATR在A(yíng)LT通路的調節中，也發(fā)揮了重要的作用?！癆TR是一個(gè)調控DNA修復的磷酸化激酶。我的試驗室已對ATR進(jìn)行了十幾年的研究。我們發(fā)現ATR能識別靠ALT延長(cháng)的端粒，”鄒力說(shuō)。
通過(guò)實(shí)驗發(fā)現，ATR的抑制劑VE-821和AZ20能夠選擇性的從一系列癌細胞系中，消除ALT陽(yáng)性的骨肉瘤和惡性膠質(zhì)瘤細胞。并且，這些癌細胞的死亡是因為其通過(guò)重組方式來(lái)延長(cháng)端粒的能力被抑制了。鄒力針對這部分研究指出：“當我們用藥物抑制ATR，幾乎所有與ALT有關(guān)的表象都消失了，這說(shuō)明ALT被完全阻斷。我們下一步是要找出ATR在A(yíng)LT通道中的底物?！?/p>
本研究論文通訊作者、波士頓大學(xué)醫學(xué)院藥理學(xué)、實(shí)驗治療和醫學(xué)助理教授、鄒力研究團隊的博士后雷切爾·弗林（Rachel Flynn）解釋說(shuō)：“該研究說(shuō)明，通過(guò)抑制ATR來(lái)治療依賴(lài)ALT通路的癌癥（如60%的骨肉瘤和40-60%的惡性膠質(zhì)瘤），可能成為一個(gè)新的重要策略。與傳統的癌癥療法相比，這種以特異蛋白為靶點(diǎn)的治療方式，只會(huì )影響癌細胞，而對其周邊健康細胞的副作用很小?！?/p>
使用端粒酶抑制劑治療癌癥的臨床試驗正在進(jìn)行中，但有多達10%的腫瘤不是通過(guò)端粒酶途徑產(chǎn)生的，端粒酶抑制劑類(lèi)藥物對它們不會(huì )有效?！澳壳?，并沒(méi)有常規的方法來(lái)測定一個(gè)腫瘤是通過(guò)端粒酶還是ALT途徑產(chǎn)生的，” 弗林說(shuō)?！叭绻鸙E-821或者其它ATR抑制劑能夠在臨床試驗中取得成功，它就能夠支持這種測定方法的使用，并可能使得更多針對個(gè)體特征的治療方案產(chǎn)生，來(lái)輔助傳統化學(xué)療法的治療。
對于未來(lái)的臨床應用，鄒力對科學(xué)人說(shuō)：“ATR抑制藥物剛剛進(jìn)入臨床實(shí)驗。它們屬于與ATP相似的激酶抑制劑。我們的結果會(huì )對下一步的臨床實(shí)驗有重要的指導意義。下一步我們將同時(shí)對機理和臨床進(jìn)一步的研究。在機理方面要完全解釋ATR如何調控ALT；在臨床方面我們將證實(shí)這種全新的靶向治療方式能在癌癥患者身上發(fā)揮效力?！保ň庉嫞悍蹢ler）
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