倒時(shí)差帶給你的可能不止是哈欠連天和黑眼圈——以色列的一項最新研究表明，人類(lèi)和小鼠腸道內的菌群會(huì )受到宿主生物鐘的影響，宿主生物鐘的紊亂會(huì )左右腸道細菌的豐度變化，進(jìn)而提高出現肥胖和代謝問(wèn)題的風(fēng)險。研究論文[1]于10月16日發(fā)表在期刊《細胞》（Cell）上。
生物鐘是將個(gè)體生理節律與外部時(shí)間聯(lián)系起來(lái)的重要機制。哺乳動(dòng)物的生物鐘由位于下丘腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的主生物鐘（central clock）感知來(lái)自環(huán)境的光源變化，對其他組織中的外周生物鐘（peripheral clock）進(jìn)行調控，后者進(jìn)一步調控各種生理過(guò)程，并幫助這些過(guò)程與周?chē)h(huán)境的變化相協(xié)調。由于現代生活方式的出現，人類(lèi)——特別是那些經(jīng)常要倒班或是跨時(shí)區飛行的人群——生物鐘受到普遍干擾，因此帶來(lái)的晝夜節律的紊亂與包括肥胖、糖尿病、心血管疾病在內的一系列疾病的發(fā)病風(fēng)險提高相關(guān)。
在許多受宿主生物鐘調節的生理過(guò)程中，腸道菌群都發(fā)揮著(zhù)重要作用。為了探尋宿主晝夜節律與腸道菌群之間的關(guān)系，魏茨曼科學(xué)研究所的研究者們進(jìn)行了一系列實(shí)驗。小鼠被置于12小時(shí)亮、12小時(shí)暗的“人工晝夜”之中，按照小鼠平時(shí)的進(jìn)食習慣喂養，并在明暗交替的時(shí)間點(diǎn)（編者注：在“人工晝夜”中，從黑暗轉變到光照的時(shí)刻定義為“環(huán)境鐘”的0點(diǎn)，從光照轉變到黑暗的時(shí)刻定義為環(huán)境鐘的12點(diǎn)）以及兩段時(shí)間的中點(diǎn)（環(huán)境鐘18點(diǎn)和6點(diǎn)）進(jìn)行糞便取樣。研究發(fā)現，小鼠腸道內菌群組成隨晝夜變化而變化。在樣品里的所有細菌種類(lèi)中，15%以上的細菌的豐度會(huì )呈周期性起伏變化——這些細菌屬于梭菌目（Clostridiales）、乳桿菌目（Lactobacillales）以及擬桿菌目（Bacteroidales），而它們占到了腸道細菌總數的約60%。
隨后，研究者對糞便樣品進(jìn)行了宏基因組測序，并對基因所屬的通路進(jìn)行了分析，發(fā)現表達呈現晝夜周期性變化的基因參與了小鼠的核酸代謝、氨基酸代謝以及胃黏液降解等過(guò)程，這意味著(zhù)腸道菌群的周期性變化不僅表現在組成上，也表現在功能上。有趣的是，這些功能在“白天”和“夜晚”的分布并不相同。例如，涉及能量代謝、DNA修復、細胞生長(cháng)的過(guò)程更多出現在夜間；而解毒、細胞運動(dòng)性以及對環(huán)境的感知等過(guò)程則更多出現在白天。
為了了解腸道菌群組分的晝夜起伏從何而來(lái)，研究者們將目光轉移到了宿主身上。Period基因（Per）小鼠的核心生物鐘基因之一，一旦這些基因不能被表達，小鼠的晝夜節律就會(huì )喪失。研究者構建了Per1和Per2雙敲除小鼠（Per1/2-/-），并對這種失去了晝夜節律的小鼠的糞便進(jìn)行檢測。結果顯示，Per1/2-/-小鼠的腸道菌群幾乎完全失去了晝夜周期性變化，腸道菌群豐度只呈現隨機的起伏；腸道菌群所涉及的大部分功能幾乎不呈現晝夜變化。這說(shuō)明，腸道菌群在組成和功能上的晝夜周期性變化的形成，依賴(lài)于宿主生物鐘的正常運作。
動(dòng)物的攝食受到生物鐘的調控。反過(guò)來(lái)，進(jìn)食時(shí)間在校準外周生物鐘方面也起著(zhù)關(guān)鍵作用。研究者發(fā)現，由于正常小鼠是夜間活動(dòng)的動(dòng)物，它們傾向于在夜間進(jìn)食，Per1/2-/-小鼠則不論時(shí)候，全天開(kāi)吃。有鑒于此，研究者們假設，小鼠腸道內菌群的波動(dòng)可能與攝食模式相關(guān)。他們設計了一個(gè)定點(diǎn)喂食的實(shí)驗，將正常小鼠分為兩組，分別僅在“白天”或“夜晚”喂食。
這樣喂食2周后，研究者每6小時(shí)采集一次小鼠糞便菌群樣本，連續采集2天。他們發(fā)現，只能在“夜晚”進(jìn)食的小鼠，腸道菌群的變化與隨意進(jìn)食的正常小鼠的菌群相似，反映出夜行性嚙齒類(lèi)的進(jìn)食習慣。相比之下，只能在“白天”進(jìn)食的小鼠，腸道菌群的周期性變化發(fā)生了明顯的相移，峰值期和低值期幾乎都移動(dòng)了12個(gè)小時(shí)，并使得某些細菌（如Candidatus Arthromitus ）表現出更強的晝夜周期性變化。研究者在Per1/2-/-小鼠進(jìn)行了相同的實(shí)驗，發(fā)現盡管小鼠的晝夜節律被破壞，但規律的攝食能讓小鼠腸道菌群的晝夜周期性變化重新建立起來(lái)。這些結果提示，腸道菌群的變化會(huì )直接受到攝食時(shí)間的影響。
研究者們在小鼠身上模擬人的時(shí)差反應，觀(guān)察腸道菌群所受的影響。小鼠們每3天將遭遇一次“倒時(shí)差”——過(guò)了3天正常日子后，第4-6天的“白天”會(huì )比前三天提前了8小時(shí)，從第7天起又恢復前3天的時(shí)間。4周以后，小鼠倒出“時(shí)差病”，進(jìn)食不規律，腸道菌群的晝夜周期性變化也被破壞?！暗箷r(shí)差”實(shí)驗進(jìn)行到4個(gè)月后，即使喂食正常的食物，有“時(shí)差反應”的小鼠還是出現了超重和脂肪量增加的情況。將超重小鼠的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠中，后者也出現了超重和葡萄糖耐量降低的現象。這些結果進(jìn)一步表明，與時(shí)差反應相關(guān)的代謝問(wèn)題，與腸道菌群的失調有所關(guān)聯(lián)。
隨后，研究者們分析了2個(gè)人的糞便樣品，發(fā)現腸道細菌中多達10%的種類(lèi)會(huì )呈現晝夜性的豐度變化，這些細菌所參與的功能也同樣存在晝夜差異。例如，能量代謝和蛋白質(zhì)合成多見(jiàn)于白天，而解毒過(guò)程則多見(jiàn)于夜晚——與夜行性的小鼠正好相反。
在時(shí)差實(shí)驗中，研究者們以?xún)蓚€(gè)倒時(shí)差的人（他們分別從美國中部或西部飛到以色列，時(shí)差8-10小時(shí)）作為實(shí)驗對象，分別在他們離開(kāi)之前（無(wú)時(shí)差反應）、到達之后一天（經(jīng)歷時(shí)差反應）以及到達后2周（已恢復）時(shí)收集糞便樣品。他們發(fā)現，在有時(shí)差反應時(shí)的糞便樣品中，硬壁菌門(mén)（Firmicutes）的細菌豐度較高——這類(lèi)細菌與肥胖和代謝疾病的發(fā)生相關(guān)。
研究者認為，腸道菌群組成的變化可能是造成人體代謝問(wèn)題的又一因素。這些結果為開(kāi)發(fā)有針對性的益生菌和抗菌藥物療法提供了借鑒意義。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步關(guān)注晝夜節律偏差對腸道菌的影響。此外，研究者表示，在研究人類(lèi)和動(dòng)物體內微生物組成的時(shí)候，也應該考慮腸道菌群的晝夜變化。（編輯：Calo、球藻怪）
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