“我太年輕了，不能死啊，”我的病人說(shuō)到?！拔业暮⒆舆€小。他們還需要我?！蔽腋忉屨f(shuō)，一次心臟病發(fā)作并不意味著(zhù)會(huì )死：我們發(fā)現得早。在接下來(lái)的幾分鐘里，她會(huì )接受血管造影，以便移除冠狀動(dòng)脈中的血塊；而且我們已經(jīng)開(kāi)始給她進(jìn)行硝化甘油點(diǎn)滴和血液稀釋劑輸液。但我理解她的恐懼。40出頭、身體健康的女性不應該會(huì )突發(fā)心臟病。她沒(méi)有超重，從不吸煙，也沒(méi)有高血壓或高膽固醇病史，而且她的家中也沒(méi)有任何人曾經(jīng)有過(guò)任何心臟問(wèn)題。當我們把她推走的時(shí)候，她說(shuō)她的胸口沒(méi)有那么疼了。她試著(zhù)堅強起來(lái)，但我還是能看到她眼里的淚光。
二十分鐘后，介入心臟病專(zhuān)家和我盯著(zhù)血管造影圖像。我的眼睛不停地掃回到給了我們診斷提示的心電圖上。心電圖表明有一個(gè)血塊阻塞了一條心臟動(dòng)脈，但是造影顯示出的是完全干凈的動(dòng)脈：無(wú)凝塊、無(wú)斑塊。我把這個(gè)好消息告訴了我的病人，然后看到她笑了出來(lái)并感謝上帝。
在接下來(lái)的24小時(shí)里，驗血結果證實(shí)她確實(shí)經(jīng)歷過(guò)一次心臟病發(fā)作?；蛟S她的情況極為罕見(jiàn)，是短暫的冠狀動(dòng)脈痙攣引起了心臟病發(fā)作。又或許她的動(dòng)脈中曾經(jīng)有一個(gè)血塊，但由于使用了靜脈血液稀釋劑，所以在血管造影前血塊溶解了。血液測試和超聲影像顯示，心臟受到的損傷是很小的，可能是因為血流很快就恢復了正常。我為她和她的家人感到高興，但是，我又被一個(gè)老生常談的問(wèn)題困擾住了。為什么一個(gè)年輕、健康且冠狀動(dòng)脈正常的女性會(huì )經(jīng)歷一次嚴重的心臟病發(fā)作？
她一直在服用一種常規的處方藥：口服避孕藥。這種口服避孕藥罕見(jiàn)但卻顯著(zhù)的副作用之一就是增加了血液凝塊形成的幾率。不同種類(lèi)的藥風(fēng)險有所不同，但是服用口服避孕藥的女性承受的風(fēng)險可能比不用藥的女性高兩三倍，甚至更高。這種風(fēng)險仍然是小的：最近一項研究在丹麥對16萬(wàn)婦女（15-49歲）進(jìn)行了超過(guò)15年的監測，研究發(fā)現只有3311名婦女因為形成血塊而罹患了中風(fēng)，同時(shí)有1725??名婦女經(jīng)歷過(guò)一次心臟病發(fā)作。我的病人使用的口服避孕藥經(jīng)多項研究證實(shí)與血液凝塊的形成有關(guān)。
在臨床實(shí)踐中，證明因果關(guān)系往往是非常困難的。診斷來(lái)自于對相關(guān)性或模式的認識，它通?；谟懈鶕牟聹y而不是決定性的科學(xué)證據。在這一病例中，我們建議我們的病人停止使用口服避孕藥。她完全康復了，而且至今未見(jiàn)有血塊復發(fā)，也沒(méi)有其他嚴重的健康問(wèn)題。我們可能永遠也不會(huì )明確地知道是不是避孕藥導致了她的心臟病發(fā)作，但她的病例嚴肅地提醒了我們，這些風(fēng)險是真實(shí)存在的。
20世紀60年代避孕藥的到來(lái)被喻為是一場(chǎng)將性欲與生育分離開(kāi)來(lái)的社會(huì )革命。它賦予了女性權利，讓她們真正地控制生育，因為它提供了可靠而又可逆的避孕。女人能夠推遲或者防止生育而無(wú)需禁欲。如果她們想要一個(gè)孩子，她們可以停止用藥。多年以來(lái)，許多其他女性避孕措施已經(jīng)被??開(kāi)發(fā)出來(lái)。今天的女性可以選擇藥片、注射、貼片或宮內節育器——這其中的許多措施比20世紀60年代的方法更加可靠。
相比之下，男性避孕措施的選擇就有限得多了：要么絕育（輸精管結扎），要么用避孕套。輸精管結扎在19世紀后期開(kāi)始被人們使用，而安全套的歷史則更為久遠。早在16世紀，意大利解剖學(xué)家加布里洛·法拉皮奧描述了一種亞麻套做成的避孕套，這種避孕套被用于防止梅毒的傳播。到了18世紀，避孕套作為男性避孕措施而受到重視，甚至被意大利冒險家賈科莫·卡薩諾瓦提到，他把避孕套描述成“英國大衣”。
避孕套可以防止性病的傳播，但作為一個(gè)生育控制措施，它們并不像包裝上看到的那么可靠。在依靠避孕套避孕的夫婦中，意外懷孕發(fā)生率高達18％。輸精管切除術(shù)是非常有效的，“失敗率”小于1%，但這種手術(shù)非常難以逆轉。一個(gè)后悔的念頭就意味著(zhù)復雜的顯微手術(shù)和不確定的結果。當一個(gè)社會(huì )越來(lái)越認識到男人和女人應該公平地分擔責任和機會(huì )的時(shí)候，缺乏足夠的男性生育控制措施是令人震驚和費解的——特別是考慮到許多新的男性避孕方法在過(guò)去幾十年間已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，但至今還沒(méi)能讓公眾用上。
新式的男性避孕措施可分為兩組：激素類(lèi)和非激素類(lèi)。激素類(lèi)男性避孕藥通過(guò)降低睪丸內的睪酮水平發(fā)揮作用，睪酮是驅動(dòng)精子細胞產(chǎn)生的激素。大多數激素類(lèi)男性避孕藥已經(jīng)在進(jìn)行有關(guān)睪酮控制的臨床試驗，給藥方法包括注射、植入、口服或者貼片。通過(guò)提供過(guò)量的睪酮來(lái)抑制精子細胞的產(chǎn)生，這聽(tīng)起來(lái)似乎有悖常理，但這種方法利用了男性生殖系統的一個(gè)內部抑制機制來(lái)發(fā)揮功效。睪丸中睪酮激素的產(chǎn)生被腦垂體釋放的激素——促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）——激活。其中一些睪酮滲出睪丸，進(jìn)入血液并通知大腦：“停止釋放FSH和LH，產(chǎn)生出來(lái)的睪酮已經(jīng)夠多啦！”
含睪酮的避孕措施通過(guò)提高血液中的睪酮含量來(lái)模擬這一機制，從而激活關(guān)閉信號。大腦做出反應，停止FSH和LH的產(chǎn)生；睪丸停止產(chǎn)生自體的睪酮激素。睪丸內的睪酮水平開(kāi)始下降，最終會(huì )降到低于產(chǎn)生足夠精子細胞所必需的閾值。避孕藥提供的血液中的睪酮水平足以維持男性特征和男性的性欲，但無(wú)法彌補睪丸內睪酮的損失，因此不能恢復精子細胞的產(chǎn)生。更新一代的激素類(lèi)男性避孕藥將睪酮與另一類(lèi)被稱(chēng)為孕激素的合成激素結合了起來(lái)。孕激素也被用在女性避孕藥中，它們對于激活FSH/LH的關(guān)閉非常有效。
到目前為止，臨床試驗表明，這種避孕方法需要6周或更長(cháng)的時(shí)間來(lái)讓精子數量下降到足以停止受精的程度。對于男性避孕藥副作用的研究目前沒(méi)有發(fā)現任何重大問(wèn)題：痤瘡、體重增加、性欲增加而已。目前大多數男性避孕藥的試驗規模都很小，只招募10到100人，關(guān)于“成功”的測定基于達到檢測不到精子或精子數量很少的目標。然而最終的有效性測試不是精子數量的下降，而是那些將這種避孕藥作為主要生育控制措施的夫婦對于意外懷孕的預防。這種藥效試驗需要招募大量的志愿者，并對他們進(jìn)行昂貴的長(cháng)期監測。同時(shí)，還需要大規模的研究來(lái)確定激素類(lèi)男性避孕藥的長(cháng)期安全性。
“沒(méi)有大公司會(huì )再去碰激素類(lèi)男性避孕藥”
曾經(jīng)開(kāi)展過(guò)的最大的男性避孕藥藥效試驗之一是由世界衛生組織（WHO）和總部設在美國的生殖健康研究機構康拉德贊助的。這項涉及到多家醫學(xué)/研究中心的具有里程碑意義的研究被稱(chēng)做TU/NET-EN二期試驗，旨在回答有關(guān)激素類(lèi)男性避孕藥長(cháng)期安全性和有效性的關(guān)鍵問(wèn)題。試驗在2008年和2010年之間招募到200多對夫婦。試驗采用的避孕措施是將一種長(cháng)效睪酮（十一酸睪酮，或稱(chēng)TU）和一種長(cháng)效孕激素（庚酸炔諾酮，或稱(chēng)NET-EN）相結合，每?jì)蓚€(gè)月通過(guò)注射給藥。該試驗包括一個(gè)初始用藥階段來(lái)抑制精子的生產(chǎn)，和一個(gè)隨后的“療效階段”，“療效階段”要求夫婦完全依靠這種形式節育一年。然而，該試驗在2011年4月被提前終止。試驗的顧問(wèn)委員會(huì )在研究志愿者中注意到，抑郁、情緒變化和性欲增加的比例高于了預期。到試驗結束時(shí)止，僅有110對夫婦完成了為期一年的“療效階段”；他們的療效結果將在不久的將來(lái)公布。
這項試驗并沒(méi)有包括一個(gè)使用安慰劑的對照組，所以研究人員還不能確定觀(guān)察到的副作用是不是激素組合的結果，或者是頻繁注射的副作用。就像我們不能對病人施用“安慰劑”或進(jìn)行假手術(shù)一樣，我們在良心上也不能把受試者分配到一次避孕效果試驗的安慰劑組，因為大多數安慰劑組的夫妻會(huì )意外懷孕。
世衛組織/康拉德試驗的中止是讓男性避孕藥進(jìn)入市場(chǎng)的一次重大挫折。它也提出了難以解決的倫理問(wèn)題：如何在男性避孕試驗中評價(jià)副作用。既然所有的藥物都必然具有一定的副作用，那么什么樣的副作用是足以終止試驗的？女性避孕與突破性出血、情緒變化、血液凝塊形成的風(fēng)險增加以及其他副作用有關(guān)。那么，為什么我們就該對男性避孕設置一個(gè)不同的標準？
這里糾結之處在于女性避孕防止的是懷孕者本人的意外懷孕。由于某些婦女懷孕后會(huì )產(chǎn)生重大的健康問(wèn)題，避孕副作用的風(fēng)險可以被避免意外懷孕的好處抵消掉。但是，男人不會(huì )直接體驗到懷孕帶來(lái)的健康風(fēng)險——他們的女性伴侶去體驗。因此從倫理上說(shuō)，要想證明激素類(lèi)男性避孕藥副作用的合理性就變得更加困難了。
那么非激素類(lèi)男性避孕藥呢？非激素類(lèi)避孕藥不針對連接大腦和睪丸的激素軸，而是直接作用于精子細胞的產(chǎn)生、活性或運動(dòng)。這類(lèi)方法的其中之一被稱(chēng)做“化學(xué)輸精管切除術(shù)”。RISUG（代表“可控可逆的精子抑制”）是由印度的蘇加·古哈醫生開(kāi)發(fā)的，這種方法已經(jīng)進(jìn)入了三期臨床試驗。在標準的輸精管結扎中，輸精管（睪丸中精子細胞的自然運輸通道）被切斷并密封，使精子無(wú)法進(jìn)入精液。在RISUG中，一種合成聚合物被注入到輸精管中并發(fā)揮同樣的效果，但其引人注目的好處在于，這種聚合物可以進(jìn)一步通過(guò)一套簡(jiǎn)單的程序移除，移除后應該會(huì )恢復正常的精子細胞運動(dòng)通道。
RISUG并不是沒(méi)有需要注意的地方。它需要一個(gè)小的外科手術(shù)，這一點(diǎn)不同于服用避孕藥或接受注射。同時(shí)，RISUG的可逆性是基于動(dòng)物試驗的。我們還不知道在人類(lèi)身上逆轉這一過(guò)程能否恢復男性的生育能力。目前在印度獲得的臨床試驗數據無(wú)論在安全性還是有效性上，都已經(jīng)非常振奮人心。非營(yíng)利性的帕瑟瑪斯基金會(huì )已經(jīng)獲權在美國以精管膠的名字使用和銷(xiāo)售RISUG，而且他們還打算在今年或明年啟動(dòng)第一次美國臨床試驗。RISUG很可能無(wú)法創(chuàng )造出那種會(huì )吸引一家制藥公司的利潤：合成聚合物不貴，而且一次聚合物注射就足以抑制生育很多年。因此，讓公眾用上RISUG的唯一希望就是來(lái)自非營(yíng)利組織或政府部門(mén)的支持。
其他非激素類(lèi)避孕措施目前正處在動(dòng)物研究中。紐約人口委員會(huì )的科學(xué)家多洛雷斯·莫魯格和鄭全仁已經(jīng)指明，名為阿珠丁的化合物通過(guò)誘導未成熟的精子釋放對動(dòng)物造成可逆的不孕。休斯敦貝勒醫學(xué)院和波士頓達納-法伯癌癥研究所的實(shí)驗室間的一項合作研究表明，一種指向表觀(guān)遺傳酶BRDT的小分子JQ-1能夠可逆地抑制精子細胞的產(chǎn)生和雄性小鼠的生育能力。但這些研究距離實(shí)際應用還有很長(cháng)的路要走。在可以進(jìn)行哪怕只是小規模的人類(lèi)試驗之前，動(dòng)物試驗額外的安全性和有效性研究可能還要花上5年甚至更長(cháng)時(shí)間。
如果這些激素類(lèi)和非激素類(lèi)的男性避孕藥已??經(jīng)在過(guò)去的幾十年里被開(kāi)發(fā)出來(lái)，而且其中一些已經(jīng)在小規模臨床試驗中表現出合理有效，那么為什么它們還不能供大眾使用？最近，德國明斯特大學(xué)的教授、男性生育領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物埃伯哈德·尼施拉格描述了世衛組織/康拉德藥效試驗暫停對他所在領(lǐng)域的影響：
男性避孕藥要想獲準供公眾使用還需要更多來(lái)自更大臨床試驗的安全性和有效性數據。世衛組織/康拉德試驗的暫停應該促成一項對于副作用科學(xué)基礎的研究，而且可以引發(fā)一項對于改進(jìn)后的激素類(lèi)男性避孕藥的新試驗。但是，醫藥行業(yè)不準備做出投資。
醫藥行業(yè)對于男性避孕藥的沉默原因有多種。女性避孕藥的有效性和接受度設置了一個(gè)較高的競爭門(mén)檻。在對男性沒(méi)有直接健康利益的同時(shí)證明潛在副作用的合理性，這個(gè)倫理問(wèn)題是另一道障礙。最近，美國有關(guān)女性避孕藥是否由醫療保險覆蓋的爭議凸顯了一個(gè)更大的不確定性：如果男性避孕藥推出市場(chǎng)，誰(shuí)來(lái)買(mǎi)單？
只有當男性避孕藥擁有一個(gè)大市場(chǎng)的時(shí)候，這些投資才意義。初步調查顯示男性避孕藥似乎還有前途：2000年，愛(ài)丁堡大學(xué)的婦產(chǎn)科教授安娜·格萊西爾和她的合作者發(fā)表了一項國際調查，調查針對在蘇格蘭、南非和中國的計劃生育診所接受服務(wù)的1894名婦女。大多數女性支持“男性藥”的想法，并表示她們的伴侶會(huì )使用它。
新一代的男性避孕藥需要一種非常重大的轉變，一種關(guān)于避孕責任和避孕負擔在男性和女性間的轉變
2005年，柏林流行病與衛生研究中心的克拉斯·海涅曼開(kāi)展了一項后續研究，他在歐洲、亞洲、北美和南美調查了超過(guò)9000名男性。受訪(fǎng)者對于新一代男性避孕藥使用意愿最高的有西班牙（71％）、德國（69％）、墨西哥（65％）、巴西（63％）和瑞典（58％）。在美國（49％）和法國（47％）有將近一半的人表示有興趣。另一方面，對新一代男性避孕藥反對聲音最高的是印度尼西亞（34％）和阿根廷（42％）。這些調查數據顯示，對于男性避孕藥的使用，在男人和女人中都存在一股廣泛的國際意愿，但對于這種假想“男性藥”的認可是言過(guò)于行。使用新一代男性避孕藥需要一種非常重大的轉變，一種關(guān)于避孕責任和避孕負擔在男性和女性間的轉變。只有男性避孕藥變得隨處可見(jiàn)，我們才會(huì )知道避孕在實(shí)踐中會(huì )變成什么樣子。
科學(xué)和文化的挑戰可能也能解釋為何醫藥行業(yè)興趣缺缺。小規模臨床試驗的藥效數據表明，男性對于激素類(lèi)避孕的反應存在顯著(zhù)的生物不一致性。比如：抑制精子細胞生產(chǎn)似乎對亞裔男性比對白人男性更為有效。更有甚者，對于避孕的反應很有可能在一個(gè)民族中也有顯著(zhù)的多樣性。男性避孕不會(huì )是一種“一藥通”的做法，很有可能一人一藥才會(huì )管用。引進(jìn)男性避孕的文化挑戰也是艱巨的。天主教會(huì )堅決反對一切形式的避孕；而正如調查結果顯示，男人對于男性避孕藥的態(tài)度有顯著(zhù)的多樣性。
因此，制藥公司不愿意投資數百萬(wàn)美元進(jìn)行大規模臨床試驗也并不奇怪。但是，如果沒(méi)有這樣的試驗，男性避孕藥就得不到推向市場(chǎng)所必需的監管部門(mén)的批準。我們已經(jīng)陷入了一個(gè)僵局。作為一個(gè)社會(huì )，我們認識到了提供生育控制選擇的重要性，但是有效避孕（及其副作用）大部分是由女性承擔的。男人可能永遠無(wú)法分攤到懷孕的生理負擔，但是他們可以分擔育兒和避孕的責任。如果市場(chǎng)不能支持這一點(diǎn)，我們需要找到一個(gè)替代方案。
制藥公司在利潤的基礎上做出投資決策，而非營(yíng)利組織和政府機構則有支持走向公平共享研究的優(yōu)勢，這些研究得到的東西并不帶有明確的貨幣價(jià)值。雖然非營(yíng)利組織和政府機構并不是制藥行業(yè)的一部分，但如果他們能夠開(kāi)展必要的更大的臨床試驗，確定男性避孕的藥效和安全性，那么對于任何感興趣的制藥商而言，投資風(fēng)險就會(huì )變得最小，他們就可以投資調研，對避孕藥進(jìn)行大規模生產(chǎn)并市場(chǎng)化。
啟動(dòng)冷淡的新型男性避孕藥研發(fā)需要大量的教育和支持。精管膠背后的非營(yíng)利性帕瑟瑪斯基金會(huì )和舊金山的男性避孕信息項目在面對這一挑戰時(shí)開(kāi)了一個(gè)好頭，它們提供了有關(guān)男性避孕研究的信息。政客需要進(jìn)行游說(shuō)，確保專(zhuān)門(mén)開(kāi)展男性避孕研發(fā)的政府研究機構有充足的資金。還有一部分需要公眾的支持：研究項目一直在尋找男性志愿者；非營(yíng)利組織研究男性避孕要依靠捐贈。男性避孕是給群眾集資機會(huì )的一個(gè)極好的例子。
在開(kāi)發(fā)出一個(gè)有別于避孕套和輸精管結扎的男性避孕方法問(wèn)題上，已經(jīng)有了一次全社會(huì )的失敗，但現在我們有機會(huì )去糾正它。誰(shuí)將邁出下一步？
上述研究的參考資料及其鏈接都可以在這里找到。
雅利斯·拉赫曼
2013年7月31日
雅利斯·拉赫曼是芝加哥伊利諾伊大學(xué)的細胞生物學(xué)家和醫生。他的科學(xué)博客《新一代再生醫學(xué)》是《科學(xué)日志》博客網(wǎng)絡(luò )的一部分。
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