作者：楓羽揚
如今“個(gè)性化定制”成為了時(shí)代的新寵。從服飾家居到電子產(chǎn)品，彰顯個(gè)性已經(jīng)作為一種時(shí)尚的標志引領(lǐng)著(zhù)人們生活的方方面面。于是，服務(wù)于大眾健康的藥品也不甘落后，這就引發(fā)了個(gè)體化用藥的研究。但這可不是在趕時(shí)髦，而是為了更好地治病救人。
人和人之間的差異怎么就這么大呢？這個(gè)問(wèn)題就比較復雜了，生理、病理、遺傳和環(huán)境等因素都有影響，并且這些因素之間還會(huì )互相聯(lián)系，盤(pán)根錯節，共同決定了藥物反應個(gè)體差異的復雜性。不過(guò)不要緊，我們逐個(gè)來(lái)分解。生理因素包括了患者的身高、體重、性別、年齡；病理因素是指有無(wú)合并癥，患者的器官功能、病程等；而環(huán)境因素則包括了食物種類(lèi)、是否吸煙以及是否正在服用其它藥物[1]。這三種因素對于醫務(wù)人員來(lái)說(shuō)都是一目了然或一問(wèn)便知，然而患者的遺傳特征就需要通過(guò)更加前沿的技術(shù)才能獲得。其中，人類(lèi)基因組計劃就是揭示人類(lèi)遺傳信息的一枚重磅炸彈。
說(shuō)到這項具有劃時(shí)代意義的工程，你一定不會(huì )覺(jué)得陌生。人類(lèi)基因組一共有大約30億對堿基，編碼了20000-25000個(gè)不同的基因。研究人員通過(guò)測序，將這些基因的序列繪制成一張龐大的圖譜。這張圖譜就像一份說(shuō)明書(shū)，顯示著(zhù)一個(gè)人與生俱來(lái)的特質(zhì)。被測序的基因來(lái)自不同的捐贈人，而每個(gè)人都擁有獨一無(wú)二的基因序列。這些基因序列的不同就是造成藥物反應個(gè)體差異的重要原因之一?；蚪M序列差異有好幾種，其中最常見(jiàn)和最普遍的一種叫做單核苷酸多態(tài)性（SingleNucleotide Polymorphism, SNP），也就是1個(gè)堿基之間的差異。人與人的基因序列約有0.1%的不同，這樣計算下來(lái)30億對堿基中大約有300萬(wàn)個(gè)SNP [2]。搞清楚各種SNP和藥物反應之間的關(guān)系之后，人們就可以檢測患者的SNP并以此為據選取藥物的種類(lèi)和劑量。
聽(tīng)起來(lái)好像有點(diǎn)深奧，實(shí)際上通過(guò)檢測相關(guān)基因來(lái)指導個(gè)體化用藥的方式已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究階段。例如開(kāi)篇提到的藥物赫賽?。℉erceptin）只對約20%患有乳腺癌的女性有效，這些患者的共同之處在于她們腫瘤細胞內HER2基因的表達水平非常高，這部分人就非常適合選用這種藥；反之如果沒(méi)有HER2的高表達，用了赫賽汀不僅會(huì )浪費大量金錢(qián)，而且耽誤了治療。另外一個(gè)類(lèi)似的例子是易瑞莎（Iressa）和特羅凱（Tarceva），這是兩種用于治療非小細胞肺癌的新藥。它們對表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因的酪氨酸激酶（TK）區域存在突變的患者來(lái)說(shuō)是療效最好的藥物，然而這些病人在所有非小細胞肺癌患者中只占10％-20％。通過(guò)檢測EGFR基因的突變找出這部分患者之后，就可以有針對性地開(kāi)藥了。此外，抗癲癇藥卡馬西平（Carbamazepine）可能導致皮膚和粘膜壞死等嚴重的不良反應，這與HLA-B*1502基因的突變有著(zhù)密切的聯(lián)系。這個(gè)基因變異在歐美人中很少，而在亞洲人尤其是中國的漢族人發(fā)生率比較高。醫生開(kāi)藥之前可以先檢測一下這個(gè)基因，如果沒(méi)有突變就可以安全用藥了。
除了選擇合適的藥物以外，為每個(gè)患者選取適當的用藥劑量也是一門(mén)學(xué)問(wèn)。傳統的方法是通過(guò)體重、體表面積、患者年齡等參數計算和調整用藥劑量，但由于影響因素眾多，根據經(jīng)驗計算出來(lái)的用量并不總是可靠。這樣就必須在用藥以后再根據病人的生理指標酌情增減。如果是降血壓、降血糖的藥物，就比較容易觀(guān)察藥效并隨時(shí)調整劑量；可要是遇上了效果不那么立竿見(jiàn)影的藥，那該如何判斷用的藥量是多了還是少了呢？幸好對于大部分藥物來(lái)講，指示藥效強度有一個(gè)很好的風(fēng)向標，那就是藥物在血液中的濃度，稱(chēng)為血藥濃度。通過(guò)監測血藥濃度來(lái)制定合理的用藥方案，臨床上叫做“治療藥物監測”（TDM）?？紤]到成本問(wèn)題，TDM只需要用于一些特殊情況，比如藥物的有效血藥濃度范圍窄、容易達到中毒濃度，或者不符合一般分布代謝規律等等[1]。例如，華法林（Warfarin）是一種臨床應用非常廣泛的抗凝藥，用來(lái)預防和治療血栓栓塞性疾病。但它不盡人意之處在于最佳的血藥濃度范圍窄并且個(gè)體差異大。換句話(huà)說(shuō)，就是服用少了達不到抗凝效果，多了又容易引起出血等并發(fā)癥，而且同樣的劑量給不同人服用以后藥效各不相同難以掌握。這時(shí)臨床藥師就要使用精密儀器測定華法林的血藥濃度，并參考病人血樣的凝固時(shí)間來(lái)調整給藥方案?，F在越來(lái)越多的藥物的有效血藥濃度范圍和中毒濃度被相繼確定，這大大便利了TDM在臨床上的應用。
個(gè)體化的基因檢測不僅能指導用藥，還能幫助診斷甚至預測疾病的發(fā)生。在B細胞淋巴瘤的診斷中，研究人員用基因芯片在患者體內檢測到了一些異常表達的基因，并據此把這種疾病分成了兩個(gè)亞型。在準確診斷的基礎上，醫生就可以為他們制定不同的治療方案。此外，一些疾病的發(fā)生和某個(gè)特定基因的變異密切相關(guān)。通過(guò)基因檢測，就可以在病情還沒(méi)有出現的時(shí)候預見(jiàn)到一個(gè)人的患病傾向，這樣就可以做到早期預防，并在第一時(shí)間發(fā)現病情的苗頭加以遏止。
醫療不僅僅是醫生和患者的事。在醫院之外，個(gè)體化用藥的沖擊波也在影響著(zhù)制藥企業(yè)和衛生部門(mén)的決策。對藥企來(lái)說(shuō)這應該是個(gè)振奮人心的好消息。一些藥物由于存在特異性副作用被停止銷(xiāo)售，而有了個(gè)體化用藥作為補充，不良反應幾率將會(huì )大大降低，這些藥就有希望重新回到市場(chǎng)上造福適合它的病人們。此外，一些藥物原本看上去對大多數患者療效欠佳，但個(gè)體化用藥的策略會(huì )幫助它找到適合的那一小部分人，從而藥到病除，得以上市。這些策略都有助于減輕藥企的法律和經(jīng)濟負擔。和其它新生的生物醫藥技術(shù)一樣，個(gè)性化用藥也存在著(zhù)倫理、道德和法律的問(wèn)題[3], 例如如何保證個(gè)人遺傳信息的私密性、避免醫療歧視，如何培訓醫護人員等等。所有這些都離不開(kāi)規范的管理。制定相應的政策法規，實(shí)現行業(yè)的規范化可能是一個(gè)漫長(cháng)復雜的過(guò)程。為了開(kāi)出一張舉世無(wú)雙、惟君獨享的藥方，讓我們期待著(zhù)各方人員的共同努力。
參考文獻
[1] 黃民.個(gè)體化用藥進(jìn)展及臨床應用.今日藥學(xué),2009, 19(2): 8-9
[2] 周?chē)A.單核苷酸多態(tài)性(SNP)與個(gè)體化用藥.中國藥學(xué)雜志,2004, 39(2): 152-153.
[3] 專(zhuān)題譯述：個(gè)性化用藥——引領(lǐng)疾病治療的新趨勢.http://www.lifeomics.com/mag/v8/pdf/1_10lifeomics_v8.0_0810.pdf
