神經(jīng)發(fā)育：解鎖大腦
我們大腦的神經(jīng)通路在孩提時(shí)期就已經(jīng)成型，研究人員正在尋找其破解方法，并希望以此來(lái)治療腦部疾病。
成長(cháng)于紐約市郊外的Takao Hensch從他老爸口中學(xué)會(huì )了德語(yǔ)，從老媽口中學(xué)會(huì )了日語(yǔ)，從生活中學(xué)會(huì )了英語(yǔ)?！拔腋械椒浅Ｆ婀?，”他說(shuō)，“為什么在孩提時(shí)期學(xué)語(yǔ)言如此之易，而成人之后學(xué)起來(lái)又是如此之難？”
現在，作為麻省波士頓兒童醫院的神經(jīng)科學(xué)家，Hensch在這一問(wèn)題的研究前沿，他們正努力從分子水平上回答這個(gè)問(wèn)題。語(yǔ)言習得是在大腦處于“敏感”和“關(guān)鍵”時(shí)期的時(shí)候，此時(shí)期中，與此相關(guān)的神經(jīng)通路根據實(shí)際生活經(jīng)驗進(jìn)行塑形和發(fā)生改變，語(yǔ)言學(xué)習也是在大腦進(jìn)行“塑形”處理和學(xué)習的眾多過(guò)程之一。在“關(guān)鍵期”中，孩子們能迅速發(fā)展辨別面部特征的功能，以及語(yǔ)言識別和對物體定位。但在此后的數月到數年中，學(xué)習“窗口”都逐個(gè)關(guān)閉了，這使得在后來(lái)在現實(shí)中學(xué)習其它新東西變得更加困難，盡管人們仍然是可以學(xué)習新的知識。
但是，現代科學(xué)研究的結果告訴我們，針對成人學(xué)習或大腦“塑形”的情況，或許還能有所改變。Hensch和其他研究人員在這一目前看來(lái)甚為渺小、但是正迅猛發(fā)展的學(xué)科中發(fā)現，那些關(guān)閉的“窗戶(hù)”是可能被重新撬開(kāi)的?！拔覀兪紫劝l(fā)現，并開(kāi)始弄清楚關(guān)鍵期的生物學(xué)基礎了?！?/span>Hensch說(shuō)。此研究結果提示人們，應該如何去治療各種神經(jīng)系統疾病，包括那些過(guò)去認為所不能治療的情況，如成人弱視——眼睛獲取的信息不能被大腦正常處理；甚至緘默癥也可能獲得某種治療方法。這一工作成果甚至能使人們制造出“控制大腦記憶藥”，以幫助人們學(xué)習或清除記憶中那些痛苦的創(chuàng )傷。
“Takao的研究結果表明，即使你在關(guān)鍵期沒(méi)有好好學(xué)習，你仍然有機會(huì )回到那個(gè)時(shí)期的學(xué)習狀態(tài)中去?！辈ㄊ款D兒童醫院的神經(jīng)科學(xué)家Charles Nelson說(shuō)。Charles Nelson研究的課題是羅馬尼亞孤兒的早期社會(huì )交往剝奪對發(fā)育的影響，“如果能在后來(lái)對早期錯失的學(xué)習時(shí)間能進(jìn)行干預或給予補償，那真是不得了?！?/span>
奧地利生物學(xué)家Konrad Lorenz是最早令發(fā)育中存在“關(guān)鍵期”這一理論廣為人知的，他在動(dòng)物行為學(xué)方面的開(kāi)創(chuàng )性工作使其榮獲1973年的諾貝爾獎。在1930年，Lorenz就在實(shí)驗中表明，假如他在小鵝孵化后幾個(gè)小時(shí)內就作為其母親對其照看，小鵝就會(huì )在其完全成長(cháng)前，把他一直作為母親。他稱(chēng)此過(guò)程為“母本銘記”。
中心法則，抑制
最早探究大腦發(fā)育關(guān)鍵期神經(jīng)基礎的科學(xué)家是David Hubel和Torsten Wiesel，他們是波士頓哈佛大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)生理學(xué)家，早在二十世紀六十年代起，他們就開(kāi)始了針對視覺(jué)系統的研究工作。首先，他們發(fā)現，在成人的大腦，視覺(jué)皮層的許多細胞僅僅對一只眼睛的視覺(jué)信號有反應。然后，他們做實(shí)驗：把小貓的一只眼睛縫上，令其保持閉眼狀態(tài)。他們發(fā)現，那些個(gè)正常時(shí)僅僅感知閉著(zhù)的那只眼睛的神經(jīng)，現在能接收到另外那個(gè)睜開(kāi)的眼睛的信號，并活躍起來(lái)，發(fā)放電信號沖動(dòng)，這最終導致弱視。而若將成年貓的眼睛縫合起來(lái)，則什么也不會(huì )發(fā)生。這說(shuō)明，視覺(jué)皮層的細胞，在出生后數月這個(gè)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，已經(jīng)調制完成。
Hubel和Wiesel當時(shí)沒(méi)有在分子水平上分析這種調制過(guò)程的工具。他們因這一發(fā)現，榮獲了1981年的諾貝爾獎。他們的這一發(fā)現也激勵了八十年代的Hensch，使他在大學(xué)時(shí)期放棄了原來(lái)的計算機科學(xué)和人工智能，轉向了神經(jīng)生物學(xué)?！?/span>Hubel和Wiesel的工作使我意識到，有關(guān)大腦的生物學(xué)知識，人們所知甚少?！彼f(shuō)。
Hensch在加州大學(xué)舊金山分校Michael Stryker的神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗室中開(kāi)始了他的博士研究工作，在此他獲得了更多的知識。和此領(lǐng)域的許多其它研究人員一樣，Stryker的研究小組是以研究“關(guān)鍵期”視覺(jué)系統作為此期的研究模型，并且對此時(shí)期的研究方法和結果發(fā)表過(guò)一系列文章。
多年以來(lái)，研究人員認為大腦的“可塑性”，或者其在關(guān)鍵期的學(xué)習能力，是由興奮性神經(jīng)元對其鄰近關(guān)聯(lián)的神經(jīng)元放電所產(chǎn)生的。但是Stryker的研究結果表明，有些抑制性中間神經(jīng)元也起著(zhù)作用，它們削弱了鄰近細胞的活動(dòng)。Stryker的研究組發(fā)現，在小貓，在關(guān)鍵期增加抑制性活動(dòng)的藥物，使得視覺(jué)皮層能抵抗Hubel和Wiesel的“詭計”實(shí)驗：在視覺(jué)皮層的神經(jīng)元中，對于閉著(zhù)的眼睛，而不是睜開(kāi)的眼睛，許多神經(jīng)元有活躍性放電。
在日本的Wako，RIKEN腦科學(xué)實(shí)驗室，Hensch和Michela Fagiolini及其同事們一起合作，繼續他在這方面的研究。他們研究基因工程小鼠在關(guān)鍵期，其GABA（伽瑪氨基丁酸）水平有輕微的下降，GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。
這種神經(jīng)遞質(zhì)水平下降的效果遠遠超過(guò)了Hensch或Stryker的想象：對照組的小鼠眼睛閉著(zhù)經(jīng)過(guò)了典型的關(guān)鍵期，并形成了弱視；而GABA缺乏的小鼠沒(méi)有形成弱視，甚至根本沒(méi)有經(jīng)歷關(guān)鍵期。Hensch和他的同事能以注射苯二氮卓（Benzodiazepine），一種增強GABA抑制效果的藥物，來(lái)恢復小鼠在經(jīng)歷這個(gè)過(guò)程的可塑性。
該研究報告作者得出結論：抑制，是一種啟動(dòng)視覺(jué)關(guān)鍵期的潛在力量?！澳壳?，這些設想是與本能拮抗的，”Hensch說(shuō)，“我們顛倒了這種中心法則，把它弄了個(gè)底朝天?！?/span>
聰明的機制
自此，研究人員開(kāi)始明白了此種力量的效果。在2008年，Hensch和法國巴黎大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Alain Prochiantz發(fā)現，當小鼠在出生后第一次睜開(kāi)他們的眼睛時(shí)，一種稱(chēng)為OTX2的蛋白質(zhì)從視網(wǎng)膜通過(guò)視神經(jīng)轉運到了視覺(jué)皮層——這在細胞水平上可是個(gè)馬拉松式的長(cháng)跑。
在視覺(jué)皮層，OTX2的積累激活了一系列活動(dòng)，導致PV中間神經(jīng)元（這是一種含有小清蛋白的抑制性細胞）成熟，并啟動(dòng)視覺(jué)的關(guān)鍵期。但是這種轉運僅僅發(fā)生在接收到視覺(jué)刺激之后；在黑暗中飼養的小鼠，OTX2沒(méi)有到達視覺(jué)皮層，小鼠也不產(chǎn)生關(guān)鍵期?！拔艺J為這是大自然的一種頗為聰明的機制，”Hensch說(shuō)，“因為直到外周器官功能正常并且有信號傳入后，大腦才需要開(kāi)始“塑形”?！?/span>
但目前仍然不清楚這種PV中間神經(jīng)元是如何啟動(dòng)關(guān)鍵期的。Stryker和Arturo Alvarez-Buylla研究小組，以及SunilGandhi（也在加州大學(xué)舊金山分校）發(fā)現了一個(gè)重要線(xiàn)索。他們把本應該發(fā)育成小鼠大腦中間神經(jīng)元的那些胚胎細胞進(jìn)行了移植，Alvarez-Buylla說(shuō)，在實(shí)驗中，他們發(fā)現小鼠的發(fā)育有二次關(guān)鍵期。一次是典型的關(guān)鍵期，引發(fā)小鼠自己的中間神經(jīng)元，然后再來(lái)一次關(guān)鍵期，是由那些移植到中間神經(jīng)元開(kāi)始成熟時(shí)所引發(fā)。
Stryker說(shuō)，那些移植細胞“按下了系統‘復位’鍵”。在成人的大腦皮層，信息在成熟的中間神經(jīng)元所創(chuàng )造好的神經(jīng)通路中傳遞，這個(gè)過(guò)程抑制了一下細胞，也有一些沒(méi)有受到抑制。但是在移植實(shí)驗中，成熟的中間神經(jīng)元與許多與已經(jīng)發(fā)育的舊細胞產(chǎn)生弱聯(lián)系，以同等強度抑制所有的細胞，將大腦既往確定的神經(jīng)通路重新再來(lái)一遍。
只有在那些新的細胞成熟后，他們的才能保持其純粹和強有力的聯(lián)系，最終形成新的永久性神經(jīng)通路。這些發(fā)現提示，與PV突觸增生以及其后聯(lián)系純化一樣，關(guān)鍵期所有的細胞聯(lián)絡(luò )都具有同樣的機制。
Hensch和其他研究人員已經(jīng)發(fā)現在PV中間神經(jīng)元成熟后，關(guān)鍵期并沒(méi)有開(kāi)始逐漸消失。反之，關(guān)鍵期的終止是在大腦開(kāi)始對其可塑性剎車(chē)之后，這可能是大腦為保護其新生成的神經(jīng)通路免被更多的輸入信號所干擾破壞的一種機制。
Hensch把這種“剎車(chē)”分為二類(lèi)：結構性的和功能性的。前者包括大腦的組織結構如“圍神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )（PNN）”，這是一種在關(guān)鍵期終末時(shí)出現的與PV中間神經(jīng)元相關(guān)聯(lián)的復雜的大分子，它似乎能限制神經(jīng)通路改變。將成年大鼠的PNN用化學(xué)藥物破壞后，大鼠會(huì )變得更容易再次形成新的神經(jīng)通路。
功能性剎車(chē)則是由某些化學(xué)物質(zhì)起作用的，如Lynx1，這是一種由Hensch及其同事分離確定的分子，這種分子通過(guò)阻礙神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿）的效應，改變了皮層的抑制和興奮平衡。小鼠的實(shí)驗表明，在關(guān)鍵期終末階段，Lynx1的成分增加。在成年小鼠的腦組織中，如果去除此成分，會(huì )如同PNN的退化，能恢復其神經(jīng)的可塑性。
Hensch說(shuō)，功能性剎車(chē)是相對容易解除的，這一點(diǎn)特別有意義。這方面的一個(gè)例子就是加州大學(xué)伯克利分校的Roger Li和Dennis Levi對于弱視成年人進(jìn)行的有關(guān)行為學(xué)的治療研究。
當病人患有白內障，或在嬰幼兒時(shí)期雙眼視覺(jué)中，有一側眼睛視覺(jué)出現障礙，這都可導致弱視，從而使這些人沒(méi)有三維立體視覺(jué)。在發(fā)育的關(guān)鍵期過(guò)后，一般認為這種情況是無(wú)法治療的。但是Li和Levi把那些患弱視的人正常眼睛遮蓋住，用弱視的眼睛玩40-80小時(shí)的視頻游戲，結果是，這些人的視力確有實(shí)質(zhì)上的好轉。Li說(shuō)，在他治療的病人中，有一個(gè)天生只有單眼視覺(jué)，從未體驗過(guò)立體世界的病例，“突然間，她發(fā)現自己能看到這個(gè)世界的立體形象，立刻就激動(dòng)得落下了眼淚?！?/span>
Hensch認為，玩視頻游戲使得大腦的“功能剎車(chē)”獲得了釋放。他說(shuō)，玩游戲時(shí)高度的注意力集中，增加了乙酰膽堿的活性，出現這種神經(jīng)遞質(zhì)活性的峰值，能拮抗Lynx1的阻滯效果。
機會(huì )的窗口
研究人員開(kāi)始就重開(kāi)關(guān)鍵期的藥物進(jìn)行試驗。Hensch和波士頓兒童醫院的眼科醫生David Hunter，在今年五月間，獲得了一種增加弱視病人大腦乙酰膽堿藥物的一期臨床試驗許可。
2010年發(fā)表的由加州大學(xué)伯克利分校的神經(jīng)科學(xué)家Michael Silver類(lèi)似的研究，發(fā)現當視力正常的人接受增加乙酰膽堿水平的藥物后，其視敏度要比那些服用安慰劑的人增加許多。意大利，比薩的另一個(gè)由Lamberto Maffei領(lǐng)導的研究組，已經(jīng)開(kāi)始用SSIR對弱視患者進(jìn)行二期臨床試驗了。SSIR（選擇性5 - 羥色胺再攝取抑制劑selective serotonin re-uptake inhibitors）原本是用于治療抑郁癥的一類(lèi)藥物。
根據這些研究，人們很容易地聯(lián)想到，是否有一種藥物能幫助那些重癥腦外傷患者康復，例如，令人能更容易學(xué)習一種新的語(yǔ)言，或忘卻那些糟糕的記憶。Hensch說(shuō)，釋放大腦可塑性的剎車(chē)，甚至對那些更復雜的臨床情況能有所幫助，如緘默癥。他指出緘默癥的兒童是由于多重感受同時(shí)輸入（例如：看著(zhù)人們的面部表情同時(shí)聽(tīng)他們說(shuō)話(huà)），而孩子在處理這些信息時(shí)出現問(wèn)題。這些信息，需要在關(guān)鍵期中，由每個(gè)按照順序發(fā)育的特定的神經(jīng)，所產(chǎn)生的感受信息進(jìn)行整合?！拔艺J為緘默癥就是一個(gè)很典型的實(shí)例，它說(shuō)明了在‘關(guān)鍵期’中各種不同的感受信息整合錯誤?！备鶕@些實(shí)驗證據的結果，他闡述了這種觀(guān)點(diǎn)。
然而，針對那些復雜的精神病學(xué)情況，如緘默癥，探究其在神經(jīng)元基礎的實(shí)驗證據現在尚不完善。Hensch說(shuō)，假如能進(jìn)行那些能確定某些發(fā)育異常的危險因素的實(shí)驗研究，醫生們就能夠對那些處于關(guān)鍵期的病人進(jìn)行生物學(xué)治療（假如他們同意的話(huà)），利用大腦的可塑性，使得其發(fā)育走上正軌。
但是，該領(lǐng)域的人們都認為，也不能隨意對大腦的關(guān)鍵期進(jìn)行干預?！爱斈阒匦麓蜷_(kāi)關(guān)鍵期，也不排除這可能會(huì )發(fā)生錯誤的整合后果?！惫鸫髮W(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家Alvaro Pascual-Lenon說(shuō)。他指出，弱視這類(lèi)情況的之所以發(fā)生，就是因為在患者自己發(fā)育的“關(guān)鍵期”有錯誤的感覺(jué)輸入。
而結構上的“剎車(chē)”則比功能“剎車(chē)”更難以控制。例如，在2009年，研究人員發(fā)現，用化學(xué)藥物破壞了小鼠的PNN后，，它更容易消除其過(guò)去恐懼的記憶，這看來(lái)似乎是對創(chuàng )傷后綜合征的一種可能的治療手段。但是，對人類(lèi)進(jìn)行這樣的治療，也可能會(huì )導致更為嚴重的腦損傷，這真的會(huì )利大于弊嗎？Hensch說(shuō)，畢竟，大腦關(guān)閉關(guān)鍵期的機制是非常復雜的，這還需要大量深入的研究工作，“這讓我們認識到，大家進(jìn)行這些研究的意義?！?/span>
Stryker對此也進(jìn)一步警告說(shuō)，“我認為在成人的生活中復制關(guān)鍵期是種浪漫的想法，但希望不會(huì )因此發(fā)生什么災難性后果?！?/span>
《自然》雜志 487，24-26（05 July 2012）doi:10.1038/487024a
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