揭示結腸癌的耐藥途徑
喬斯林·凱澤（Jocelyn Kaiser）
研究人員已經(jīng)找到了為什么常用的療法治療結腸癌，往往最終無(wú)效的原因：腫瘤固有的基因突變能力，可使它們的一些細胞能規避藥物的作用，而保持繼續生長(cháng)。一個(gè)好消息是，醫師即將可以檢測患者血液中的這些突變，然后在腫瘤再長(cháng)到危險的大小以前，使用不同的藥物以阻止腫瘤的生長(cháng)。
許多晚期結腸癌患者，使用稱(chēng)為抗體的蛋白質(zhì)治療，這種抗體靶向腫瘤的薄弱環(huán)節，一種在癌細胞上的稱(chēng)為表皮生長(cháng)因子（EGFR）的生長(cháng)剌激蛋白?？贵w通常能使腫瘤縮小，但腫瘤往往在18個(gè)月內復發(fā)。位于意大利坎迪羅的癌癥研究和治療研究所（IRCC）的癌癥遺傳學(xué)家阿爾貝托·巴德理（Alberto Bardelli）領(lǐng)導的團隊，把生長(cháng)結腸癌的細胞放進(jìn)一個(gè)培養基中加有稱(chēng)為西妥昔單抗（cetuximab）的抗EGFR抗體的培養皿中，研究癌細胞的耐藥性是如何形成的。該團隊，現已在《自然》雜志報告，癌細胞耐藥性的形成，是因為KRAS基因中發(fā)生的突變，使該基因編碼的蛋白質(zhì)在EGFR被阻斷時(shí)，可以激活EGFR的生長(cháng)通路。這種能耐受抗體的細胞顯示出KRAS基因中的突變，有時(shí)甚至含有該基因的額外拷貝。研究人員，還在6個(gè)患有對西妥昔單抗或類(lèi)似的稱(chēng)為帕尼妥單抗（panitumab）耐藥的腫瘤患者的活檢中發(fā)現了這些突變。
癌癥患者的血液中，往往含有微量的腫瘤DNA。這個(gè)意大利團隊，和由位于美國馬里蘭州巴爾的摩市的約翰斯·霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)家路易斯·迪亞茲（Luis Diaz）領(lǐng)導的另一個(gè)團隊，現在各已獨立地發(fā)現，在耐藥性腫瘤患者的血液樣本中，可以檢測到KRFS基因的突變，巴德理稱(chēng)之為“液體活檢”。KRAS中的突變，可以在腫瘤大到足以用各種標準的影像學(xué)技術(shù)如X射線(xiàn)檢測前10個(gè)月，就會(huì )出現。這表明，臨床醫師可以監測患者血液中KRAS基因的耐藥性突變，當其出現時(shí)，就可給予該患者另一種也能阻斷EGFR生長(cháng)通路的藥物，但這種方法不能阻止KRAS的突變。巴德理團隊報告，聯(lián)合使用西妥昔單抗和稱(chēng)為MEK抑制劑的藥物，殺死了實(shí)驗室培養皿中已對單獨使用的西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥的結腸癌細胞。
巴德理說(shuō)：“兩個(gè)團隊均使用的液體活檢的概念，真正地是向前邁出了一步，我確信將會(huì )在臨床中廣泛地應用?！彼麄兒突羝战鹚箞F隊的研究論文，一起在線(xiàn)發(fā)表于今天（6月13日）的《自然》。
另一個(gè)問(wèn)題，耐藥性突變是如何實(shí)現的。是患者在用這種藥治療以前，突變就已存在于極少數細胞中，或是在治療以后發(fā)生的？為了找到答案，霍普金斯團隊和哈佛大學(xué)合作者，開(kāi)發(fā)了一個(gè)適用于他們的患者血液中KRAS突變數據處理的腫瘤基因進(jìn)化的數學(xué)模型。他們的結論是，實(shí)際上是在開(kāi)始治療以前，當少數腫瘤細胞分裂時(shí)，存在于其中的DNA自發(fā)地變異，導致了耐藥性突變。迪亞茲和他的同事們寫(xiě)道，這個(gè)模型顯示，這種耐藥性是“一種既成事實(shí)”。迪亞茲說(shuō)，這對其他所謂的靶向治療，可能也是不可避免的，例如那些對黑色素瘤和肺癌的藥物，其有效性也不到1年。
迪亞斯說(shuō)：“這里的經(jīng)驗，耐藥性突變是在腫瘤內自發(fā)性產(chǎn)生的，實(shí)際上在試驗一種療法之前就已存在的?！迸紶柕?，有一個(gè)靶向治療的患者存活多年而沒(méi)有產(chǎn)生抗藥性。迪亞茲說(shuō)，不過(guò)，這種腫瘤，其患者可能是非常年輕的，是首次接受靶向治療，或腫瘤的生長(cháng)特別地緩慢。
位于俄亥俄州克利夫蘭市的凱斯西儲大學(xué)的腫瘤學(xué)家尼爾·默勒保(Neal Meropol)說(shuō)，“這些結果，正在啟發(fā)我們冷靜地思考”，因為它們表明結腸癌對靶向治療藥物的耐藥性，是不可避免的。他說(shuō)，治療將必須靶向多個(gè)分子通路。
而加利福尼亞大學(xué)歐文分校的進(jìn)化生物學(xué)家多米尼克·沃達士（Dominik Wodarz），也認為，這個(gè)霍普金斯的研究是“令人鼓舞的”，因為應用同一模型描述癌和疾病對治療藥物的耐藥性，例如艾滋病毒，似乎是“彼此的生物學(xué)是非常的不同?！彼f(shuō)，雖然癌癥是復雜的，不過(guò)了解它的動(dòng)力學(xué)是“相對地簡(jiǎn)單”，這將有助于研究人員精心研究更好的治療方法。
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