本文系生物谷原創(chuàng )編譯，歡迎分享，轉載須授權！
人們已經(jīng)知道大多數對生命具有重要意義的物質(zhì)都是水溶性的，如各種離子和糖類(lèi)等，它們需要進(jìn)入細胞，而生命活動(dòng)中產(chǎn)生的水溶性廢物也要離開(kāi)細胞，它們出入的通道就是細胞膜上的離子通道。離子通道由細胞產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)構成，它們聚集起來(lái)并鑲嵌在細胞膜上，中間形成水分子占據的孔隙，這些孔隙就是水溶性物質(zhì)快速進(jìn)出細胞的通道。
離子通道的開(kāi)放和關(guān)閉，稱(chēng)為門(mén)控(gating)。根據門(mén)控機制的不同，將離子通道分為三大類(lèi):(1)電壓門(mén)控性，又稱(chēng)電壓依賴(lài)性或電壓敏感性離子通道：因膜電位變化而開(kāi)啟和關(guān)閉，以最容易通過(guò)的離子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4種主要類(lèi)型；(2)配體門(mén)控性，又稱(chēng)化學(xué)門(mén)控性離子通道：由遞質(zhì)與通道蛋白質(zhì)受體分子上的結合位點(diǎn)結合而開(kāi)啟，以遞質(zhì)受體命名，如乙酰膽堿受體通道、谷氨酸受體通道、門(mén)冬氨酸受體通道等；(3)機械門(mén)控性，又稱(chēng)機械敏感性離子通道:是一類(lèi)感受細胞膜表面應力變化，實(shí)現胞外機械信號向胞內轉導的通道。
細胞離子通道的結構和功能正常是維持生命過(guò)程的基礎，其基因變異和功能障礙與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)?；诖?，小編針對離子通道最新研究進(jìn)展進(jìn)行一番梳理，以饗讀者。
1.Nature：TRP離子通道三兄弟介導急性熱感應
doi:10.1038/nature26137
圖片來(lái)自Nature,doi:10.1038/nature26137。
在一項新的研究中，來(lái)自比利時(shí)弗蘭德斯生物技術(shù)研究所（VIB）和魯汶大學(xué)（KU Leuven）的研究人員發(fā)現了感覺(jué)神經(jīng)元中的三種互補的離子通道：TRPM3、TRPV1和TRPA1，它們介導對有害的急性熱的檢測。具有三種冗余的分子熱感應機制為防止燒傷提供一種強大的故障保護機制。相關(guān)研究結果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“A TRP channel trio mediates acute noxious heat sensing”。論文通信作者為弗蘭德斯生物技術(shù)研究所的Thomas Voets教授和魯汶大學(xué)的Joris Vriens教授。
這些研究人員先是同時(shí)敲除兩種不同的熱激活TRP離子通道，已知其中的一種也被辣椒素（紅辣椒中的一種活性成分）激活。但是這僅導致熱感應的輕微缺失。有趣的是，在這些雙敲除小鼠中的大多數殘留的熱敏感神經(jīng)元也對導致芥菜、蘿卜和芥末具有辛辣味的異硫氰酸烯丙酯（allyl isothiocyanate）作出反應。
這種化學(xué)物選擇性地激活第三種TRP離子通道，這促使這些研究人員進(jìn)一步構建出三敲除小鼠。這些三敲除小鼠完全喪失熱誘導的疼痛反應。通過(guò)瞬時(shí)轉染重新導入這三種離子通道會(huì )恢復它們的熱敏感性，而且針對這三種TRP離子通道的抑制劑混合物也能夠抑制熱反應。這種信號傳導對熱誘導的疼痛反應是特異性的，這是因為盡管這些小鼠通常也對其他的痛覺(jué)刺激（如寒冷、壓力或針刺）作出反應，但是它們的整體熱偏好性并不受到影響。
2.J Neurosci：科學(xué)家發(fā)現為什么小時(shí)候怕冷，長(cháng)大后就可能患肥胖癥！
doi:10.1523/JNEUROSCI.3002-17.2018
一項最新發(fā)表在《J Neurosci》上的研究表明在寒冷環(huán)境中控制體溫的能力降低可能會(huì )導致成年后長(cháng)得更胖。
來(lái)自圣地亞哥·德·孔波斯特拉大學(xué)和米格爾·埃爾南德斯·德埃爾切大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的Rosa Se?arís及其同事發(fā)現，當缺失寒冷感應離子通道TRPM8的小鼠白天醒著(zhù)時(shí)處于微冷環(huán)境中時(shí)，它們會(huì )消耗更多的食物。這種白天飲食增加的現象起始于很年輕的時(shí)候，最終導致成年時(shí)患肥胖癥，并且血糖升高，這可能是由于脂肪食使用量降低導致。和對照組小鼠比較，TRPM8缺陷小鼠在寒冷環(huán)境中會(huì )喪失更多的熱量，尤其是在禁食導致體溫下降至30℃以下時(shí)。
這項研究解釋了過(guò)去未知的冷熱感知系統、熱調節和食物攝入之間的關(guān)系，可能為防止和治療肥胖帶來(lái)新思路。
3.Nature：深入解讀酸敏感離子通道的作用機制有望開(kāi)發(fā)中風(fēng)和疼痛癥的新型療法
doi:10.1038/nature25782
近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來(lái)自美國俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）的研究人員通過(guò)研究首次揭示了神經(jīng)系統關(guān)鍵分子組分的原子結構。
文章中，研究人員利用先進(jìn)的成像技術(shù)確定了一種酸敏感性離子通道的靜息狀態(tài)，研究者Eric Gouaux博士表示，這些離子通道時(shí)遍布全身的重要離子通道，科學(xué)家們通常會(huì )以這些通道來(lái)作為中風(fēng)療法的關(guān)鍵靶點(diǎn)，同時(shí)其在疼痛轉導上也扮演著(zhù)重要角色。
而這項研究中，研究人員單獨地監測了酸敏感離子通道，下一個(gè)研究階段，研究人員將會(huì )研究組織內部所嵌入的通道來(lái)更好地理解這些離子通道如何同細胞膜中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生相互作用。研究者Nate Yoder表示，要修理車(chē)子，我們就必須了解汽車(chē)發(fā)動(dòng)機的構造?；诒疚难芯拷Y果，后期研究人員將會(huì )進(jìn)行更為深入的研究來(lái)探索開(kāi)發(fā)治療中風(fēng)及疼痛癥的新型療法。
4.Nat Genet：科學(xué)家解開(kāi)25年的謎團！揭秘導致罕見(jiàn)高血壓綜合征的基因突變！
doi:10.1038/s41588-018-0048-5
圖片來(lái)源：柏林健康研究所
25年前，一種罕見(jiàn)的遺傳高血壓在澳大利亞的一個(gè)家庭被發(fā)現。然而它的遺傳因素卻一直沒(méi)有解釋清楚。通過(guò)使用現代測序手段，一個(gè)由柏林健康研究所約翰娜科萬(wàn)特教授Ute Scholl領(lǐng)導的研究團隊成功檢測到了一個(gè)新的疾病基因突變（CLCN2）出現在這個(gè)家庭及其他幾個(gè)家庭中，而正是這種突變導致了一種家族性醛固酮增多癥。
Ute Scholl及其來(lái)自美國和澳大利亞的團隊目前已經(jīng)發(fā)現了一個(gè)新的高血壓致病基因。這項研究聚焦于一種特殊的、非常罕見(jiàn)的高血壓，叫做二型家族性醛固酮增多癥。這種遺傳疾病引起腎上腺產(chǎn)生過(guò)多的醛固酮——一種調節腎臟保持在體內的水、鹽含量的荷爾蒙。這種荷爾蒙過(guò)多會(huì )導致高血壓。
二型家族性醛固酮增多癥于25年前首次在澳大利亞發(fā)現并報道。研究人員調查了這個(gè)家族以及其他在兒童甚至青少年期患病的病人?？偣灿?個(gè)家庭，包括一個(gè)澳大利亞的的大家庭，結果發(fā)現一個(gè)此前未發(fā)現的與高血壓有關(guān)的基因突變。CLCN2基因攜帶產(chǎn)生細胞膜上氯離子通道的信息。在腎上腺特殊的細胞中，這些氯離子通道可以調節膜電壓和醛固酮的產(chǎn)生。這些病人體內該基因突變導致膜電位改變以及醛固酮過(guò)量產(chǎn)生，從而升高了血壓。
5. Science：鑒定出一類(lèi)保守的基因家族編碼質(zhì)子選擇性離子通道
doi:10.1126/science.aao3264; doi:10.1126/science.aas9772
在一項新的研究中，來(lái)自美國南加利福尼亞大學(xué)多尼斯夫文學(xué)藝術(shù)科學(xué)學(xué)院（Dornsife College of Letters, Arts and Sciences）的研究人員發(fā)現了一類(lèi)全新的離子通道。這些通道讓質(zhì)子（氫離子）進(jìn)入細胞，在內耳平衡中發(fā)揮著(zhù)重要的作用，并且存在于對酸味作出反應的味覺(jué)細胞中。相關(guān)研究結果于2018年1月25日在線(xiàn)發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“An evolutionarily conserved gene family encodes proton-selective ion channels”。
盡管編碼讓質(zhì)子離開(kāi)細胞的離子通道的基因已被鑒定出，但是人們并不清楚是否需要一個(gè)或幾個(gè)基因來(lái)形成讓質(zhì)子進(jìn)入細胞的離子通道。如今，這項針對酸味的研究鑒定出編碼質(zhì)子傳導離子通道的otopetrin基因家族。
這個(gè)基因家族最初被認為在保持身體平衡中起著(zhù)重要的作用：基因Otop1（編碼otopetrin 1蛋白）發(fā)生突變的小鼠不能夠讓它們自己保持直立。由這個(gè)基因編碼的蛋白的功能以及它發(fā)生的突變導致內耳前庭系統缺陷的原因尚不清楚。但在研究味覺(jué)的過(guò)程中，由南加利福尼亞大學(xué)多尼斯夫文學(xué)藝術(shù)科學(xué)學(xué)院生物科學(xué)教授Emily Liman領(lǐng)導的一個(gè)研究團隊發(fā)現Otop1編碼的otopetrin 1蛋白是一種質(zhì)子通道，從而為otopetrin 1如何促進(jìn)內耳發(fā)揮功能和保持平衡提供了線(xiàn)索。
除了Otop1之外，在脊椎動(dòng)物中還存在著(zhù)兩個(gè)相關(guān)的基因（Otop2和Otop3），而且這個(gè)基因家族也存在于黑腹果蠅中。otopetrin家族與所有其他的離子通道存在著(zhù)結構上的差異，并且所有的otopetrin蛋白都會(huì )形成質(zhì)子通道，這提示著(zhù)這些質(zhì)子傳導通道在進(jìn)化上是保守的。每種otopetrin蛋白在舌頭、耳朵、眼睛、神經(jīng)、生殖器官和消化道等多種組織中獨特地分布著(zhù)。
6.PNAS：科學(xué)家們找到幫助人類(lèi)感受味道的關(guān)鍵蛋白
doi:10.1073/pnas.1718802115
直到如今，許多科學(xué)家們都認為一種叫做TRPM5的蛋白是區分這些味道的關(guān)鍵。當將TRPM5從人的味覺(jué)細胞中去除之后，他們則不再能夠品嘗出甜味、苦味或者咸味的食物了。而最近一項研究結果則對這一已有觀(guān)念發(fā)起挑戰。根據最近發(fā)表在《PNAS》雜志上的一篇文章，作者們發(fā)現了另外一種叫做TRPM4的蛋白質(zhì)對于味覺(jué)系統的重要性。
在這項研究中，作者給TRPM4完好的小鼠飼喂糖水、咸味食物以及苦味食物，此外，他們還在缺陷型小鼠中進(jìn)行了相同的處理。結果顯示，缺乏這類(lèi)蛋白的小鼠難以區分天、咸以及苦味。
與TRPM5類(lèi)似，TRPM4也是一種離子通道蛋白。當舌頭品嘗到甜味、苦味以及咸味的食物是，離子通道會(huì )被打開(kāi)，進(jìn)而產(chǎn)生電信號輸送到大腦中，告訴我們究竟是什么味道。
作者等人發(fā)現發(fā)現味覺(jué)細胞中兩類(lèi)受體都存在的情況下，小鼠對味道的敏感度最高，而當去除任意一個(gè)蛋白之后這一敏感度就會(huì )明顯下降。兩個(gè)蛋白都不存在的情況下小鼠則不會(huì )感受到任何味道。
7.Nature：首次獲得機械激活的離子通道Piezo1的三維結構
doi:10.1038/nature25453
在一項新的研究中，來(lái)自美國斯克里普斯研究所（TSRI）的研究人員解決了Piezo1的結構之謎。Piezo1是將觸摸或血液流動(dòng)等物理刺激轉化為化學(xué)信號的一個(gè)蛋白家族的成員。這一發(fā)現為靶向治療Piezo1發(fā)生突變的疾?。ㄈ邕z傳性口腔細胞增多癥和先天性淋巴水腫）指明道路。相關(guān)研究結果于2017年12月20日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1”。論文通信作者為T(mén)SRI教授A(yíng)rdem Patapoutian博士和Andrew Ward博士。
通過(guò)采用高分辨率的低溫電鏡技術(shù)（cryoEM），這項新的研究表明Piezo1是由三個(gè)彎曲的“葉片（blade）”組成，這些葉片環(huán)繞著(zhù)一個(gè)中心孔。這些研究人員認為這些葉片對機械力作出反應而發(fā)生移動(dòng)，這會(huì )打開(kāi)和關(guān)閉這個(gè)中心孔，從而讓離子通過(guò)這個(gè)中心孔來(lái)發(fā)送信號，從而傳達觸摸。一種橫梁狀結構充當每個(gè)葉片的骨架。一個(gè)“錨定結構域”包圍著(zhù)這個(gè)中心孔，即這些葉片在中間相遇的地方。
8.Nature：揭示出人上皮細胞鈣離子通道TRPV6的三維結構
doi:10.1038/nature25182
處于開(kāi)放狀態(tài)和關(guān)閉狀態(tài)的TRPV6通道，圖片來(lái)自Sobolevsky lab/CUMC。
在一項新的研究中，來(lái)自美國哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)中心的研究人員首次獲得一種能夠讓上皮細胞吸收鈣離子的膜孔的詳細結構圖片。這一發(fā)現可能加快開(kāi)發(fā)校正與乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌和結腸癌存在關(guān)聯(lián)的鈣離子攝取異常的藥物。相關(guān)研究結果于2017年12月20日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Opening of the human epithelial calcium channel TRPV6”。
這些研究人員采用先進(jìn)的低溫電鏡技術(shù)來(lái)對TRPV6進(jìn)行成像。通過(guò)比較通道蛋白TRPV6在打開(kāi)和關(guān)閉狀態(tài)下的結構，他們能夠確定這種通道蛋白的核心部分---四個(gè)緊密排列的螺旋蛋白片段---發(fā)生微小的扭曲，從而允許TRPV6打開(kāi)。
9.Science：解析出感知寒冷溫度和薄荷醇的TRPM8蛋白結構
doi:10.1126/science.aan4325
盡管最為人所知的是，TRPM8是感知適度寒冷溫度（低于約25°C）和薄荷醇等冷感分子（cold-sensation molecule）的外周神經(jīng)傳感器，但是它也在許多其他正常組織中甚至在身體深處發(fā)現到，不過(guò)，它在這些組織中的功能基本上還是未知的。詳細理解TRPM8與它的天然結合搭檔在結構上的相互作用應該導致人們開(kāi)發(fā)出更好的分子探針，從而揭示出它的各種功能。
為此，在一項新的研究中，來(lái)自美國斯克里普斯研究所和杜克大學(xué)的研究人員采用低溫電鏡技術(shù)（cryo-EM），即一種越來(lái)越受到人們青睞的結構確定方法。他們首先從十多種不同的動(dòng)物物種（包括人類(lèi)、小鼠和鳥(niǎo)類(lèi)）中篩選TRPM8蛋白，以便找到一種可能最適合用于低溫電鏡研究的蛋白。他們確定了來(lái)自一種被稱(chēng)作白領(lǐng)姬鹟（collared flycatcher）的鳥(niǎo)類(lèi)物種的蛋白TRPM8。相關(guān)研究結果于2017年12月7日在線(xiàn)發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8”。論文通信作者為斯克里普斯研究所的副教授Gabriel C. Lander博士和杜克大學(xué)醫學(xué)院的Seok-Yong Lee博士。論文第一作者為L(cháng)ander實(shí)驗室研究生Mengyu Wu和Lee實(shí)驗室研究生Ying Yin。
10.Nature：從結構上揭示TMEM16A激活機制，有望開(kāi)發(fā)出新型囊性纖維化療法
doi:10.1038/nature24652
圖片來(lái)自Raimund Dutzler/UZH。
在一項新的研究中，來(lái)自瑞士蘇黎世大學(xué)的研究人員利用低溫電鏡技術(shù)（cryo-EM）解析出氯離子通道TMEM16A的詳細結構。這種蛋白是開(kāi)發(fā)有效地治療囊性纖維化（cystic fibrosis）的一種有希望的靶標。相關(guān)研究結果于2017年12月13日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM”。
氯離子通道TMEM16A能夠在身體的不同器官中發(fā)現到，而且在肺部分泌氯離子、平滑肌收縮和疼痛感知中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵的作用。如今，這些研究人員通過(guò)組合使用cryo-EM和電生理學(xué)技術(shù)揭示出TMEM16A的結構如何不同于屬于相同蛋白家族的存在密切同源關(guān)系的爬行酶，以及它是如何被鈣離子活化的。盡管TMEM16A的總體結構類(lèi)似于屬于相同蛋白家族的爬行酶，但是位于這種二聚體蛋白的每個(gè)亞基中的離子滲透孔區域存在著(zhù)顯著(zhù)的差異。爬行酶含有一種膜暴露的極溝（polar furrow），這就允許脂質(zhì)頭部通過(guò)脂質(zhì)雙層進(jìn)行擴散。相反之下，在相同的位置上，TMEM16A形成一種沙漏狀的蛋白包圍通道，在沒(méi)有鈣離子時(shí)，這種通道是關(guān)閉的。帶正電荷的鈣離子在這種通道附近的結合讓該通道打開(kāi)，從而允許帶負電荷的氯離子穿過(guò)細胞膜。論文第一作者Cristina Paulino解釋道，“這種激活機制是獨特的，這是因為鈣離子的結合直接改變這種離子滲透孔的結構和靜電性質(zhì)?！?br>
11.Science：助推光學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展！解析出紫紅質(zhì)通道蛋白2的三維結構
doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299
紫紅質(zhì)通道蛋白2（channelrhodopsin 2, ChR2）是一種廣泛用于光遺傳學(xué)技術(shù)（optogenetics）的膜蛋白。光遺傳學(xué)技術(shù)是一種相對較新的技術(shù)，涉及利用光來(lái)操縱活的有機體中的神經(jīng)元和肌肉細胞。類(lèi)似的方法已被用來(lái)部分地逆轉聽(tīng)力/視力喪失和控制肌肉收縮。
為了揭示出ChR2的結構，來(lái)自德國、法國、俄羅斯和捷克的研究人員使用了一種被稱(chēng)作X射線(xiàn)衍射的分析技術(shù)。這種技術(shù)僅用于分析以晶體形式存在的蛋白樣品。他們在一種所謂的允許蛋白在不離開(kāi)膜的情形下自由地移動(dòng)的立方體脂質(zhì)中間相（cubic lipid mesophase）中培養ChR2蛋白晶體。他們利用波長(cháng)大約為1埃的X射線(xiàn)照射他們培養的ChR2蛋白晶體，通過(guò)分析X射線(xiàn)在這種蛋白晶體中的衍射情況，成功地解析出ChR2蛋白的結構。相關(guān)研究結果發(fā)表在2017年11月24日的Science期刊上，論文標題為“Structural insights into ion conduction by channelrhodopsin 2”。
聯(lián)系客服
