近期在線(xiàn)發(fā)表在Cell上的一項研究表明，降低胰腺癌細胞中抗氧化劑的含量可以幫助殺死它們，這意味著(zhù)對這種“癌中之王”的全新治療方法。胰腺癌因為“難發(fā)現、易轉移、難治療”這三大特點(diǎn)，所以被稱(chēng)為“癌中之王”。不到百分之五的患者能夠存活超過(guò)5年。
抗氧化劑反而促進(jìn)癌癥發(fā)展
雖然提高身體中的抗氧化水平能夠預防癌癥已經(jīng)成為流行文化中的傳統智慧，冷泉港實(shí)驗室的一個(gè)團隊還是進(jìn)行了一系列復雜的實(shí)驗，證實(shí)在胰腺細胞發(fā)展成癌癥或者已經(jīng)是惡性的狀態(tài)下，最不能做的是提高抗氧化水平。
領(lǐng)導團隊的David Tuveson教授發(fā)現在癌細胞中有更多的氧化劑合成，同時(shí)更多的抗氧化劑也在合成以抵抗氧化劑的影響。沒(méi)有抗氧化劑，癌細胞會(huì )死于過(guò)度氧化。這正是科學(xué)家們想要采取的策略：在癌細胞中降低抗氧化劑，讓惡性細胞死亡。Tuveson團隊要做到的是怎樣實(shí)現這種方式并不傷害健康細胞。
NRF2是氧化還原平衡的開(kāi)關(guān)
科學(xué)家們將注意力集中在NRF2的蛋白上，這是一個(gè)氧化還原平衡的一個(gè)主調節器。這意味著(zhù)它是一個(gè)開(kāi)關(guān)，可以調整并打破癌細胞中氧化和減少的微妙平衡。
當NRF2活躍時(shí)，細胞合成化學(xué)物質(zhì)谷胱甘肽，這是一種重要的抗氧化劑。但是降低NRF2活性或者敲除它卻可能帶來(lái)麻煩的。首先它是一個(gè)轉錄因子，轉錄因子很難被藥物所靶向。另外它除了促使生產(chǎn)谷胱甘肽以外，還調節數百個(gè)不同的基因，不可能從細胞中刪除它而不影響其它過(guò)程。
研究團隊在正常的、惡性前期和惡性的胰腺類(lèi)器官中，觀(guān)察當NRF2完全消除時(shí)會(huì )發(fā)生什么。惡性前期類(lèi)器官攜帶KRAS基因突變，KRAS基因幾乎在所有的人類(lèi)胰腺癌中異常。惡性的類(lèi)器官攜帶KRAS基因突變之外還攜帶讓抑癌基因p53失活的一種突變。
研究小組看到缺乏NRF2時(shí)，會(huì )導致自分泌的表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）信號通路的缺陷以及特殊翻譯調控蛋白的氧化，在胰腺癌細胞中mRNA翻譯的受損。重要的是，在正常胰腺細胞中蛋白質(zhì)合成不受影響。這意味著(zhù)科學(xué)家們可以尋找一種方法來(lái)減少抗氧化劑，蛋白質(zhì)合成將只在癌前和惡性細胞中受影響。
雙藥物雞尾酒可治療癌癥之王
研究團隊提出了兩種藥物的雞尾酒療法，其中一種藥物AKT抑制劑旨在抑制促成蛋白質(zhì)合成的翻譯起始。另一種藥物BSO抑制了谷胱甘肽合成。在胰腺細胞還是胰腺癌模式小鼠中都對胰腺癌有潛在的抑制作用，這代表了一種很有前途的疾病治療策略。
研究小組在新發(fā)表的論文中報告了胰腺癌小鼠模型中兩種藥物的協(xié)同效應，證實(shí)了通過(guò)降低癌細胞抗氧化劑水平來(lái)殺死癌癥這一概念。他們認為可通過(guò)不同的翻譯抑制劑和抗氧化劑合成抑制劑的組合來(lái)優(yōu)化這一療法。這項工作正在進(jìn)行中。
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