美國印第安納州普渡大學(xué)的Yong Gu Lee（BS）解釋道：“T細胞是免疫系統用于殺死癌細胞的主要武器。許多實(shí)驗室開(kāi)發(fā)了可更有效識別和殺死癌細胞的基因工程T細胞，然而這些CAR T細胞技術(shù)有很多局限性?！?/span>
現有技術(shù)制備的CAR-T細胞僅靶向作用于腫瘤細胞中存在的一種蛋白。新型基因工程CAR-T細胞需針對表達不同靶蛋白的各種癌細胞。工程T細胞具有很高的細胞毒性，并且采用當前技術(shù)，無(wú)法在消除腫瘤細胞時(shí)將工程T細胞滅活。存在于癌細胞上的靶蛋白通常也見(jiàn)于正常細胞，因此CAR-T細胞可引起非靶向毒性，從而產(chǎn)生嚴重的副作用。
為了克服上述局限性，Lee和同事利用小的有機分子構建了一種銜接分子，并且在一端附加黃色染料異硫氰酸熒光素（FITC）。他們在銜接分子的另一端加上一個(gè)可連接特異腫瘤蛋白的配體。該配體可被設計用于靶向多種腫瘤蛋白，如葉酸鹽受體（存在于約三分之一的人類(lèi)癌癥細胞中）和前列腺特異性膜抗原（存在于前列腺腫瘤中）。
Lee及其團隊基于已有技術(shù)構建了第二代CAR-T細胞，并將抗FITC抗體片段整合至CD137和CD3ζ鏈的胞內區，使其能連接銜接分子的FITC端。
當患者接受CAR-T細胞和銜接分子時(shí)，銜接分子的FITC端可連接CAR-T細胞，配體連接段可連接腫瘤細胞。
由銜接分子而非CAR-T細胞本身識別腫瘤細胞，因此僅僅通過(guò)給予正確的抗原匹配的銜接分子雞尾酒，同一個(gè)CAR-T細胞可靶向作用于表達不重疊（正交）的腫瘤特異性抗原之多種不同的腫瘤細胞。銜接分子在血循環(huán)中的存活時(shí)間不超過(guò)20分鐘，因此有可能控制殺死腫瘤細胞和細胞因子釋放的速率和程度，從而避免嚴重不良反應，如腫瘤溶解綜合征和/或細胞因子風(fēng)暴。
Lee總結道：“我們的新型CAR-T細胞設計可更敏感地控制腫瘤溶解和細胞因子釋放速率，使得內科醫生能在癌癥從體內消除的第一時(shí)間永久性終止細胞殺死程序，避免持續對健康細胞產(chǎn)生非靶向毒性?！?/span>
而且，通過(guò)調節銜接分子腫瘤連接段的親和力，有可能促使CAR-T細胞只與表達高水平蛋白的細胞結合，如腫瘤細胞，而不與表達低水平蛋白的細胞結合，如正常細胞。
普渡大學(xué)藥物發(fā)現中心主任Philip S. Low博士（PhD）表示：“這項技術(shù)為整合基于細胞的免疫治療性‘活性藥物’和有機合成的無(wú)活性小分子銜接分子提供了一個(gè)通用平臺。該技術(shù)有可能將CAR-T細胞免疫療法延伸至現有領(lǐng)域之外?！?/span>
延伸閱讀：CAR-T的局限性
2010年4月30日，美國FDA批準了首個(gè)前列腺癌免疫細胞治療Provenge，該療法由Dendreon公司開(kāi)發(fā)，是腫瘤生物治療領(lǐng)域的里程碑事件。目前在癌癥細胞治療領(lǐng)域，CAR-T療法無(wú)疑是真正的明星，從制藥巨頭到新興公司，紛紛把目光投向了CAR-T療法。2014年12月，FDA最近宣布授予諾華公司開(kāi)發(fā)的CAR-T癌癥療法CTL019突破性藥物認證。
雖然CAR-T療法這樣受歡迎，但是其實(shí)它也有局限性。CAR-T療法對白血病、淋巴瘤有很好的效果，但對實(shí)體瘤治療效果并不好，這也是我們需要著(zhù)手解決的問(wèn)題。
聲明：本文內容轉載自愛(ài)唯醫學(xué)網(wǎng)，轉載僅作觀(guān)點(diǎn)分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時(shí)聯(lián)系我們。
聯(lián)系客服
