乳酸 ( lactate ) 是細胞糖酵解途徑重要的含碳代謝產(chǎn)物，已成為一種能量底物和有價(jià)值的信號分子。在大腦中，乳酸在生理和病理條件下發(fā)揮重要的調控作用，如學(xué)習記憶和情緒調節，與20多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)。乳酸化修飾 ( lactylation，Kla ) 是2019年芝加哥大學(xué)趙英明教授團隊報道的全新蛋白質(zhì)翻譯后修飾類(lèi)型 [1]。乳酸是否通過(guò)乳酸化修飾參與神經(jīng)系統調控？還有諸多未知亟待研究。
近日，Cell旗下子刊Cell Reports發(fā)表題為“Protein lactylation induced by neural excitation的研究論文。該研究發(fā)現神經(jīng)興奮可引起大腦蛋白質(zhì)發(fā)生乳酸化修飾，并揭示了腦細胞中賴(lài)氨酸乳酸化受乳酸水平、神經(jīng)興奮和行為相關(guān)刺激的系統性變化的調節。這項研究為探索腦內蛋白質(zhì)乳酸化介導的神經(jīng)元活動(dòng)的新作用開(kāi)辟了一條途徑。景杰生物為該項研究提供了高特異性乳酸化修飾泛抗體（PTM-1401)。
而就在不久前，Developmental Cell雜志上發(fā)表了南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖波教授（通訊作者）、賈蘭蘭（第一作者，四川大學(xué)生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗室研究生，南方科技大學(xué)訪(fǎng)問(wèn)學(xué)生）團隊題為Rheb-regulated mitochondrial pyruvate metabolism of Schwann cells linked to axon stability的文章，報道了神經(jīng)元長(cháng)期攝入過(guò)量乳酸會(huì )造成外周神經(jīng)損傷，外周膠質(zhì)細胞—施旺細胞中Rheb調節的丙酮酸—乳酸轉化代謝對于維持外周神經(jīng)系統軸突的穩定性非常重要。
Cell Reports | 神經(jīng)興奮引起大腦蛋白質(zhì)發(fā)生乳酸化修飾
研究在小鼠腦組織中檢測到乳酸化Kla，Kla信號存在整個(gè)神經(jīng)細胞，包括細胞體和突起。外源性乳酸處理刺激大腦及神經(jīng)細胞蛋白質(zhì)發(fā)生Kla，包括谷氨酸能神經(jīng)元、GABA能神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞。神經(jīng)元興奮可在體內及體外通過(guò)細胞內代謝和糖酵解途徑提高乳酸含量，誘導蛋白乳酸化。激活的神經(jīng)元越多，細胞誘導的Kla越多。
社會(huì )挫敗應激（SDS）抑郁小鼠模型表明，SDS致郁小鼠的前額葉皮質(zhì)（PFC）中c-Fos、乳酸、Kla都顯著(zhù)上升，表明抑郁情緒與神經(jīng)興奮引起的大腦蛋白質(zhì)乳酸化有關(guān)。小鼠對SDS越敏感，焦慮程度越高，PFC中Kla水平越高。利用Kla抗體免疫沉淀和質(zhì)譜技術(shù)（質(zhì)譜策略）分析了抑郁小鼠和對照小鼠的PFC（樣本策略），結果表明抑郁小鼠中組蛋白H1的乳酸化顯著(zhù)上升，為探索大腦中的蛋白質(zhì)乳酸化是否與神經(jīng)精神疾病的病因和病理生理學(xué)的提供了指引方向。
Dev Cell | 神經(jīng)元長(cháng)期攝入過(guò)量乳酸造成外周神經(jīng)損傷
后記：在生理和病理生理條件下，乳酸在神經(jīng)系統活動(dòng)中具有不同的作用。兩篇研究分別發(fā)現乳酸可以作為能量底物支持神經(jīng)元的功能，促進(jìn)神經(jīng)細胞修復，但是神經(jīng)元長(cháng)期攝入過(guò)量乳酸會(huì )造成外周神經(jīng)損傷。神經(jīng)興奮引起大腦蛋白質(zhì)發(fā)生乳酸化修飾，抑郁情緒與神經(jīng)興奮引起的大腦蛋白質(zhì)乳酸化有關(guān)。
在疾病狀態(tài)下例如糖尿病、腦衰老、抑郁等條件下，會(huì )出現乳酸異常增加。那么乳酸是否及如何通過(guò)乳酸化修飾參與神經(jīng)系統調控？這兩篇研究為闡明衰老、神經(jīng)系統疾病及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制提供了新的思路。
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