精神分裂癥是一種復雜的，涉及到情感行為等多方面障礙的精神類(lèi)疾病，目前影響了全球約1%的人口。精神分裂癥往往會(huì )導致患者壽命損失10-20年，給患者家屬及社會(huì )造成沉重的經(jīng)濟和社會(huì )負擔。來(lái)自同卵雙生的遺傳研究顯示，該疾病的遺傳力約為80%，在所有的精神類(lèi)疾病中表現出最高的遺傳性。在過(guò)去的10年中，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）方法，研究者在全基因組水平鑒定到100多個(gè)與精神分裂癥顯著(zhù)相關(guān)的風(fēng)險基因座，這極大地拓展了人們對于精神分裂癥遺傳基礎的認識。然而，大部分鑒定到的遺傳風(fēng)險位點(diǎn)位于非編碼區，具體致病基因未知。解析這些位于非編碼區的遺傳位點(diǎn)如何影響精神分裂癥的發(fā)病，已成為后GWAS時(shí)代亟待解決的問(wèn)題。
前人研究表明，位于非編碼區的變異位點(diǎn)可能通過(guò)順式（cis-eQTL）或者反式作用（trans-eQTL），影響附近或者遠處基因的表達，進(jìn)而影響疾病發(fā)生。受該觀(guān)點(diǎn)的啟發(fā)，我們首先利用孟德?tīng)栯S機化分析方法（summary data-based Mendelian randomization analysis, SMR）整合公共數據庫中的數據和前人已發(fā)表的數據，來(lái)尋找精神分裂癥的候選風(fēng)險基因。孟德?tīng)栯S機化分析的結果顯示，位于人類(lèi)基因組主要組織相容性復合體（MHC）區域中BTN3A2基因rs1979位點(diǎn)與精神分裂癥最顯著(zhù)相關(guān)。連鎖關(guān)聯(lián)分析的結果表明，BTN3A2與前人報道的MHC區域中的精神分裂癥風(fēng)險基因C4A是兩個(gè)獨立的風(fēng)險信號。利用已發(fā)表的大腦基因表達數據庫，分析發(fā)現BTN3A2基因表達在胚胎發(fā)育過(guò)程中呈增加趨勢，并在出生后達到最高水平；此外，與正常人相比，精神分裂癥患者腦組織中的BTN3A2基因表達顯著(zhù)升高。
分析發(fā)現BTN3A2是一個(gè)靈長(cháng)類(lèi)特有基因，提示其可能在大腦進(jìn)化發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此，我們利用大鼠海馬腦片為研究系統，在興奮性神經(jīng)元中異位表達BTN3A2基因后，通過(guò)全細胞膜片鉗電生理記錄以分析對突觸傳遞活性的影響，發(fā)現BTN3A2能夠特異性的降低突觸前興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以抑制AMPA受體和NMDA受體介導的興奮性突觸后電流，但對于GABA受體介導的抑制性突觸傳遞沒(méi)有影響。進(jìn)一步的細胞表面結合實(shí)驗表明，BTN3A2分子可以與突觸前Neurexin細胞黏附分子相互作用，提示其可能是通過(guò)該機制以調控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸傳遞能力。該研究通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現的風(fēng)險位點(diǎn)rs1979能夠增強BTN3A2基因的表達，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸活性，進(jìn)而使得神經(jīng)元中興奮性和抑制性突觸傳遞活性平衡被打破，從而增加了患精神分裂癥的風(fēng)險（圖1）。
圖1. BTN3A2基因表達異常影響神經(jīng)元興奮性和抑制性突觸傳遞活性平衡，增加精神分裂癥患病風(fēng)險
該研究首先從整合研究分析入手，鑒定到精神分裂癥的新風(fēng)險基因，并進(jìn)一步利用功能實(shí)驗，來(lái)證實(shí)風(fēng)險基因的功能。這種研究策略，為后GWAS時(shí)代鑒定精神分裂癥等復雜疾病的風(fēng)險基因，提供了一種很好的范例。
近期，該研究以“Identification of the primate-specific gene BTN3A2 as an additional schizophrenia risk gene in the MHC loci”為題發(fā)表在EBioMedicine雜志上（https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30307-X/fulltext）。姚永剛課題組的武勇博士為該論文的第一作者，盛能印研究員、羅雄劍研究員以及姚永剛研究員為該論文的通訊作者。該工作得到中國科學(xué)院腦功能聯(lián)結圖譜先導專(zhuān)項、中國科學(xué)院前沿重點(diǎn)研究項目和國家自然科學(xué)基金委的資助。
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