導語(yǔ)：“罹患癌癥必須有一個(gè)基本條件，即TP53基因被關(guān)閉，如果TP53基因功能正常，癌癥則不會(huì )發(fā)展起來(lái)?！?nbsp; —— 世界衛生組織國際癌癥研究機構
圖一 肺癌中不同基因的突變頻率
一、什么是TP53、Trp53和p53
TP53 (人類(lèi)) 和 TRP53 (小鼠) 是基因的叫法，而他們表達的蛋白叫p53。
二、為什么是53？難道在家排行53？
TP53基因編碼一種分子量為43.7KDa的蛋白質(zhì)，但因蛋白條帶出現在Marker所示53KDa處，命名為p53。原因是蛋白中含有大量的脯氨酸，電泳速度被拖慢。
三、TP53基因有哪些功能？
p53蛋白在正常情況下對細胞分裂起著(zhù)減慢或監視的作用。在細胞分裂時(shí)，p53會(huì )判斷DNA的變異程度，如果變異較小，p53就促使細胞自我修復；若變異較大， p53就誘導細胞凋亡。
圖二 p53信號通路
如果TP53基因發(fā)生突變，p53失去了功能或者功能下降，那么受損傷細胞很可能逃脫上面的凋亡過(guò)程，繼續分裂，受損細胞在不斷分裂增殖的過(guò)程中，容易積累更多的基因變異，因此就有更大的可能性變?yōu)榘┘毎?/span>
例如，夏天去海邊游泳，或曬日光浴，背上的皮膚容易被曬傷，過(guò)兩天后，曬傷的皮膚就會(huì )蛻皮，實(shí)際上這就是一個(gè)細胞凋亡的過(guò)程。因為太陽(yáng)光過(guò)度照射皮膚，其中的紫外線(xiàn)會(huì )引起許多細胞里面的、許多個(gè)基因被破壞。這個(gè)時(shí)候，p53就會(huì )監控這些受損細胞，啟動(dòng)凋亡過(guò)程，讓這些受到傷害的細胞自殺，防止基因損傷因細胞增殖而積累，從而發(fā)揮了抑癌作用。實(shí)際上這是一個(gè)犧牲局部，保存整體的策略。而這個(gè)整體，就是我們每個(gè)人的生命健康。
四、TP53基因的致病突變有哪些？
TP53是一種抑癌基因，突變形式、突變的位點(diǎn)非常復雜，也非常多樣性。原則上抑癌基因突變可以發(fā)生在任何地方，因為只要是突變導致其蛋白失去了功能即可。（“無(wú)義突變”與“移碼突變”表示，說(shuō)的正是在下”）這也是TP53基因致病突變如此常見(jiàn)的原因之一。
在錯義突變中，約80%發(fā)生在p53 DNA結合域（DBD）中，導致轉錄因子功能失活。值得注意的是，在該域中發(fā)現了幾個(gè)熱點(diǎn)突變，如R175、Y220、G245、R248、R249、R273和R282。這些p53突變體可分為兩類(lèi)，DNA接觸突變體，它們取代了對 DNA 結合至關(guān)重要的氨基酸，例如 R248Q、R273H和R282W，以及導致未端折疊結構域構象改變的構象突變體，例如 R175H、Y220C，G245S和R249S。
圖三 p53蛋白結構和熱點(diǎn)突變
TP53基因是預測化療反應的著(zhù)名候選基因?；煵粫?huì )直接殺死正在分裂的細胞，而是破壞細胞的DNA，p53在監測到DNA損傷過(guò)高時(shí)，會(huì )造成細胞程序性死亡。如果p53蛋白失活了，癌細胞就失去了一個(gè)檢查點(diǎn)。因此，在肺癌、直腸癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌和色素瘤中，若p53已經(jīng)失去功能，化療對它們效果會(huì )降低。影響到的化療藥物有順鉑、烷化劑（替莫唑胺）、蒽環(huán)類(lèi)藥物（多柔比星）、抗代謝藥物（吉西他濱）、抗雌激素藥物（他莫昔芬）。
作為一種熱門(mén)的預后指標，研究者們一直在研究TP53在EGFR突變型肺癌中的可能預后價(jià)值。目前已有的結果表明，TP53預測晚期EGFR突變型肺癌的預后較差，但對所有分期的患者來(lái)說(shuō)，預后的價(jià)值并不明顯。
在Catherine等的研究中，晚期EGFR突變肺癌患者接受EGFR TKI治療，TP53突變型與野生型的ORR無(wú)顯著(zhù)性差異， 但在TP53突變的患者中，PFS有降低的趨勢（mPFS為10個(gè)月vs 16.8個(gè)月，HR=1.74， 95%CI：0.98~3.10，P=0.06），僅TP53錯義突變（n=17）與TP53 野生型（n=36）比較，PFS明顯縮短（HR=1.91，95%CI：1.01~3.60，P=0.04）。
圖四 肺癌中TP53突變對EGFR抑制劑治療PFS的影響
非常遺憾的是到現在為止還沒(méi)有針對TP53突變的獲批靶向藥物。不同于致癌基因（突變導致功能的獲得，如EGFR），只需要設計靶向藥物關(guān)閉基因功能。抑癌基因的突變導致功能的喪失，想通過(guò)藥物恢復基因功能是非常難的。但是現在有很多關(guān)于TP53突變的臨床試驗藥物。部分藥物有：
Adavosertib（MK-1775），Week1酪氨酸激酶抑制劑，抑制G2期DNA損傷檢查點(diǎn)，對TP53無(wú)義突變敏感。聯(lián)合吉西他濱抑制多種腫瘤細胞（非小、胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌等）；
APR-246，P53蛋白激活劑，主要靶向R273、R175和R248，聯(lián)合順鉑治療肺癌；
Kevetrin，干擾P53-MDM2蛋白相互作用，激活野生P53，針對實(shí)體瘤；
ALT-801，靶向P53蛋白的T細胞受體-白細胞介素2融合物。
Aurora A激酶抑制劑類(lèi)：MLN8237、AT9283、ENMD-2076、AMG 900等。
細胞缺氧也是激活p53的信號之一。由于繁殖過(guò)快，腫瘤內部經(jīng)常會(huì )因為供血不足導致缺氧。為防止窒息，腫瘤會(huì )給身體發(fā)出信號，為其提供更多的血管。但是，在新血管進(jìn)入腫瘤之前，p53就會(huì )接到缺氧的信號，并迅速殺死癌細胞。所以，在血液供應不足的組織里，癌細胞必須在形成早期癱軟P53蛋白，否則就無(wú)法繼續繁殖。在一項回歸性研究中，攜帶TP53突變的癌種患者，可以從貝伐珠單抗（抗血管生成藥物）的治療中獲益。
2021年Science報道了，雙特異性抗體（CD3 BsAbs）針對p53 R175H突變的免疫療法，有望為更多癌癥患者帶來(lái)希望。
圖五 雙特異性抗體的作用機制
1、食物中的黃曲霉素B1，所以一定要注意不要使用發(fā)霉的食物，這些食物里可能都有黃曲霉素；
2、乙型肝炎病毒感染，這會(huì )導致肝細胞癌，其中也涉及到TP53的變化；
3、非黑色素瘤皮膚癌的TP53基因突變與太陽(yáng)的紫外線(xiàn)接觸有關(guān)；
4、吸煙可引起TP53突變，與肺癌的發(fā)生相關(guān)。
TP53基因是人體的衛士，平時(shí)一定多加注意不能讓其突變。
參考文獻：
1. Brown CJ, Lain S, Verma CS, Fersht AR, Lane DP. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway. Nat Rev Cancer. 2009;9(12):862-873.
2. Hientz K, Mohr A, Bhakta-Guha D, Efferth T. The role of p53 in cancer drug resistance and targeted chemotherapy. Oncotarget. 2017;8(5):8921-8946.
3. Ruiz-Cordero R, Devine WP. Targeted Therapy and Checkpoint Immunotherapy in Lung Cancer. Surg Pathol Clin. 2020;13(1):17-33.
4. Weidanz J. Targeting cancer with bispecific antibodies. Science. 2021;371(6533):996-997.
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