引用本文
方峰. 感染相關(guān)性黃疸的診斷和治療 [J] . 中國小兒急救醫學(xué),2020,27 (07): 494-496.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.07.004
作者單位：
作者：方峰
單位：華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院兒科學(xué)系
通信作者：方峰
Email：ffang@tjh.tjmu.edu.cn
感染是兒童常見(jiàn)疾病，病原微生物感染或其致病物質(zhì)如其組分或毒素可通過(guò)直接細胞毒作用或者誘發(fā)肝臟微循環(huán)障礙或免疫性損傷等機制引起黃疸。本文提出感染相關(guān)性黃疸的定義，并就其常見(jiàn)類(lèi)型及致病機制、臨床特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)以及利膽治療策略與方案等進(jìn)行討論。
黃疸是由于血清膽紅素沉積于富含彈性纖維的皮下組織，引起鞏膜、皮膚和黏膜黃染的表現，由膽紅素代謝障礙所致，以血清膽紅素增高為其必備條件。引起黃疸的病因很多，經(jīng)典分類(lèi)法將其分為三大類(lèi)，包括溶血性黃疸(又稱(chēng)肝前性黃疸)、肝細胞性黃疸(又稱(chēng)肝內性黃疸)和阻塞性黃疸(或稱(chēng)梗阻性黃疸，又稱(chēng)肝后性黃疸)。近些年來(lái)，最常將黃疸分為四類(lèi)：(1)溶血性黃疸；(2)肝細胞性黃疸；(3)阻塞性黃疸；(4)膽紅素代謝功能缺陷[1]。感染相關(guān)性黃疸，顧名思義是由感染所致黃疸，可定義為由病原微生物感染或其致病物質(zhì)如其組分或毒素的直接細胞毒作用或者誘發(fā)肝臟微循環(huán)障礙或免疫性損傷等機制引起的黃疸。其最常見(jiàn)類(lèi)型為肝細胞性黃疸如急性黃疸型病毒性肝炎，其次為阻塞性黃疸如急性淤膽型病毒性肝炎，少見(jiàn)溶血性黃疸如腸出血性大腸埃希氏菌O157∶H7感染可并發(fā)溶血尿毒綜合征。本文主要介紹感染相關(guān)性黃疸常見(jiàn)類(lèi)型致病機制、臨床特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)以及利膽治療策略與方案，重點(diǎn)關(guān)注感染相關(guān)性膽管消失綜合征和嚴重感染相關(guān)性肝病。
1 感染相關(guān)性黃疸的發(fā)病機制
病原微生物引起黃疸時(shí)?？缮婕岸喾N途徑或機制，例如人巨細胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)既可影響紅細胞膜功能而致溶血；也可感染肝細胞導致肝細胞破壞；還可感染膽管上皮細胞引起肝內膽汁淤積。
1.1 病原微生物引起溶血性黃疸的主要機制
(1)直接感染和破壞紅細胞：如瘧原蟲(chóng)在紅內期，裂殖體增殖而致紅細胞破裂；(2)改變紅細胞膜：如HCMV可通過(guò)影響紅細胞膜珠蛋白功能而導致紅細胞變形能力下降；(3)免疫機制：是感染因素導致溶血的常見(jiàn)機制，可涉及Ⅱ型、Ⅲ型或Ⅳ型變態(tài)反應，如EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)可誘導機體產(chǎn)生自身抗體來(lái)破壞紅細胞；(4)毒素作用：如腸出血性大腸埃希氏菌O157∶H7可產(chǎn)生志賀毒素Ⅱ(Stx-Ⅱ)，后者可選擇性破壞腎小球血管內皮細胞，引起血管內發(fā)生微血管病性溶血性貧血。
1.2 肝細胞性黃疸的主要機制
(1)直接破壞肝細胞：很多嗜肝微生物對肝細胞有直接細胞毒作用，通常見(jiàn)于可寄生于肝細胞內的病原體，如丁型肝炎病毒，有很強的直接細胞毒作用；(2)誘導免疫性病理?yè)p傷：這是很多嗜肝微生物都具備的肝細胞損傷機制，如甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒損傷肝細胞都是以免疫性損傷機制為主；(3)肝臟灌注不足和微循環(huán)障礙：常見(jiàn)于重癥感染時(shí)，由于全身血流重新分布導致門(mén)靜脈及肝動(dòng)脈血流降低，或病原微生物釋放內毒素等引起白細胞和血小板黏附與聚集，以及肝竇內皮細胞腫脹而致肝臟微循環(huán)障礙；(4)毒素作用與炎癥反應：內毒素可直接與肝細胞膜結合導致肝細胞變性壞死或誘導肝細胞凋亡，還可誘導促炎細胞因子分泌和肝庫普弗細胞參與的肝細胞炎性損傷。
1.3 阻塞性黃疸
主要涉及的機制有：(1)膽汁生成障礙和流動(dòng)障礙；(2)炎癥所致膽管上皮細胞腫脹和小膽管阻塞；(3)繼發(fā)肝內膽管樹(shù)結構破壞，導致肝內膽管消失綜合征(vanishing bile duct syndrome，VBDS)。
2 感染相關(guān)性黃疸的臨床特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)
2.1 共性特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)
2.1.1 溶血性黃疸
臨床上，皮膚鞏膜黃染，顏色多較為鮮亮，即'亮黃' ；尿色常為'茶色' ；肝大常不明顯；血清總膽紅素(total bilirubin，TB)增高，直接膽紅素(direct bilirubin，DB)與總膽紅素比值(DB/TB)<0.3，尿中尿膽原增高而無(wú)膽紅素[1]。有紅細胞破壞證據：外周血涂片可見(jiàn)紅細胞碎片，伴有血紅蛋白降低和網(wǎng)織紅細胞比率增高。血清谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)通常正常。
2.1.2 肝細胞性黃疸
皮膚鞏膜黃染；尿黃；常有肝大伴有質(zhì)地異?；蚋纹⒋?，若為繼發(fā)性脾大可提示肝硬化；TB增高，DB/TB通常為0.3～0.6，尿中尿膽原和膽紅素都增高[1]。有肝細胞損傷證據：ALT和AST增高，肝臟合成功能異常如白蛋白降低和凝血因子減少(凝血酶原時(shí)間延長(cháng))。
2.1.3 阻塞性黃疸
皮膚和鞏膜黃染，顏色多晦暗，即'陰黃'，尿色深黃而大便顏色淺淡或呈'陶土色'或白色，肝大且質(zhì)地改變明顯，若有繼發(fā)性脾大常提示肝硬化；TB增高，DB/TB通常>0.6，尿中膽紅素明顯增高[1]；常繼發(fā)肝細胞損傷，常見(jiàn)AST先增高，且多見(jiàn)AST水平高于A(yíng)LT。
2.2 VBDS
VBDS是由一組獲得性疾病包括自身免疫病、感染、腫瘤、藥物、缺血缺氧或中毒等相關(guān)病理過(guò)程引起的肝內膽管樹(shù)結構破壞所致進(jìn)行性阻塞和局灶性或彌漫性消失，臨床以膽汁淤積為主要表現的綜合征。早期可保留肝細胞功能，晚期嚴重者發(fā)生膽汁性肝硬化，甚至肝衰竭[2-3]。
2.2.1 常見(jiàn)感染因素
(1)新生兒早期感染：在新生兒早期暴露于HCMV、3型呼腸孤病毒(reovirus 3)、梅毒鉤端螺旋體及風(fēng)疹病毒等可引發(fā)VBDS，或稱(chēng)之為晚發(fā)性膽道閉鎖，即由感染因素誘發(fā)的肝內膽管樹(shù)結構破壞所致膽管消失，而與先天性膽道閉鎖(胎兒期膽管的管化發(fā)育過(guò)程發(fā)生異常)有機制上的不同和臨床特征上的差異；(2)肝移植受者：移植后可并發(fā)VBDS。有研究發(fā)現，其與HCMV、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒感染相關(guān)；(3)腎移植受者：患有丙型肝炎病毒感染者可發(fā)生VBDS；(4)免疫抑制者：已有EBV感染引起VBDS的報道，患者在使用大劑量免疫抑制劑后出現EBV感染，隨后發(fā)生VBDS；(5)艾滋病患者：常有艾滋病相關(guān)性膽管病變，部分患者可發(fā)生VBDS，其發(fā)生與隱孢子蟲(chóng)、HCMV及微孢子蟲(chóng)等機會(huì )性感染和抗HIV藥物治療等因素相關(guān)[4-5]。
2.2.2 臨床和輔助檢查特征
主要包括：(1)急性發(fā)作性膽汁淤積性黃疸(阻塞性黃疸)；(2)皮膚瘙癢明顯；(3)排陶土色大便；(4)其他表現：可有腹部不適、輕度脂肪瀉及皮疹等；(5)生化改變：TB和DB/TB、谷氨酰轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、ALT、AST和總膽固醇持續升高；(6)磁共振膽道成像術(shù)(MRCP)和內鏡逆行性膽管胰管造影術(shù)(ERCP)：可見(jiàn)大片肝臟影內沒(méi)有膽管樹(shù)分支，左右肝管僅有少許分支[5]。
2.2.3 診斷
主要依賴(lài)肝組織病理學(xué)進(jìn)行診斷，但尚缺乏共識性診斷標準。目前主要參照肝移植后并發(fā)VBDS的診斷標準，即匯管區小葉間膽管至少缺失50%以上。對肝組織樣本的要求是，理論上不少于20個(gè)匯管區，實(shí)際上要求至少包括11個(gè)以上匯管區。采用免疫組化技術(shù)檢查肝組織內CK7和CK19，可顯示肝內小膽管的數量和分布，有助于提高診斷的準確性[3-6]。由于VBDS是小膽管炎癥逐漸進(jìn)展的最后結局，肝活檢病理結果會(huì )受到取材時(shí)所處病程時(shí)相的影響，故單次肝活檢結果不夠診斷標準還不能排除VBDS。李玲等[5]報道34例VBDS患者中，24例(76.5%)行肝活檢次數超過(guò)2次以上，8例(23.5%)肝活檢超過(guò)3次。故對于高度疑似病例，建議重復肝活檢。
2.3 嚴重感染相關(guān)性肝病
2.3.1 定義
是因肝外臟器的重癥感染或全身性感染如膿毒癥引起肝臟病變，肝組織內通常不存在致病微生物，而由致病微生物成分如毒素或者繼發(fā)性肝循環(huán)障礙等機制導致肝功能障礙，乃至嚴重肝病。成人稱(chēng)之為'全身性感染相關(guān)肝功能障礙' ，由于兒童病例肝外臟器嚴重感染時(shí)亦易發(fā)生肝損傷，故建議稱(chēng)之為嚴重感染相關(guān)性肝病[7]。
2.3.2 臨床類(lèi)型及特征
參照成人臨床分類(lèi)，主要分為兩種類(lèi)型：(1)缺血性肝炎(hypoxic hepatitis)：以血清轉氨酶水平顯著(zhù)增高為主要特點(diǎn)，大多數可無(wú)黃疸。其診斷依據包括：循環(huán)或呼吸衰竭等危險因素；血清轉氨酶水平暫時(shí)性顯著(zhù)增高(至少高于正常上限20倍)；排除其他導致肝細胞壞死的可能原因；(2)全身性感染相關(guān)膽汁淤積或黃疸：除有肝功能損傷外，主要表現為黃疸或膽汁淤積[8-9]。
兒童嚴重感染相關(guān)性肝病的發(fā)生率尚缺乏大樣本數據。據筆者所在醫院PICU的數據統計，于2014年4月至2015年4月期間共診斷膿毒癥329例，有肝功能不良者106例(32%)，僅有1例(0.94%)嚴重肝病伴黃疸；再看2015年4月至2016年4月期間，共診斷膿毒癥400例，其中有肝功能不良患兒共112例(28%)，伴黃疸者3例(2.68%)?？梢?jiàn)兒童病例以缺血性肝炎表現為多見(jiàn)。
3 感染性黃疸的利膽治療
3.1 利膽治療的基本策略
主要包括：(1)去除病因和病因治療；(2)促進(jìn)膽汁分泌和膽汁流動(dòng)；(3)保護肝細胞和膽管上皮細胞；(4)抑制肝纖維化和肝硬化進(jìn)程；(5)針對病因選擇藥物治療方案。
3.2 利膽治療的常用藥物及其作用
(1)熊去氧膽酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)：可增加膽汁酸分泌；保護膽管細胞免受疏水膽汁酸的毒性作用；促進(jìn)轉運蛋白表達和活化；促進(jìn)疏水膽汁酸的解毒作用；防止肝細胞凋亡等；(2)鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)和膽酸(cholic acid，CA)：主要功效是擴大膽汁酸池和減少膽固醇合成與分泌；(3)消膽胺(考來(lái)烯胺)：可結合腸內膽汁酸，以減少其重吸收；(4)S-腺苷蛋氨酸：具有轉甲基/轉硫/脫羧基和氨丙基轉移作用，可減輕肝內膽汁淤積和保護肝細胞；(5)皮質(zhì)激素：有促膽紅素結合、減輕膽管炎癥及防止肝細胞壞死的作用；(6)甘草酸類(lèi)：具有類(lèi)皮質(zhì)激素作用；(7)門(mén)冬氨酸鉀鎂：主要是促進(jìn)三羧酸循環(huán)和尿素循環(huán)而有退黃和降血氨作用；(8)中藥：茵梔黃、利膽化瘀片或生大黃等。
3.3 感染相關(guān)性黃疸的利膽治療
通常選擇一般劑量熊去氧膽酸，10～15 mg/(kg·d)，分2～3次口服，可加用甘草酸類(lèi)藥物治療。也可選擇中成藥如茵梔黃口服液或者利膽化瘀片。如果口服利膽藥物療效不佳，或大便無(wú)膽汁(白色或陶土色)不宜使用UDCA者，可選擇靜脈用S-腺苷蛋氨酸和門(mén)冬氨酸鉀鎂注射液，后者尤其適用于伴有高氨血癥者。如果考慮到存在膽管炎癥，且上述藥物利膽效果不佳時(shí)，可考慮皮質(zhì)激素短程治療，通常選擇地塞米松，0.3～0.4 mg/(kg·d)，在黃疸明顯消退后逐漸減量至停藥。
3.4 VBDS的治療
主要包括：(1)對癥治療：如針對皮膚瘙癢和腹瀉進(jìn)行相應對癥治療；(2)針對相關(guān)感染的抗病原治療；(3)熊去氧膽酸：20 mg/(kg·d)，需長(cháng)期服用，部分患者在治療1～2年后可減量至5 mg/(kg·d)，但減量后可能會(huì )病情反復；(4)免疫抑制劑：首選皮質(zhì)激素，無(wú)效者可換用嗎替麥考酚酯或他克莫司等其他免疫抑制劑[4]；(5)肝移植：文獻報道，晚期VBDS患者肝移植后有8%～15%可再次發(fā)生VBDS，肝功能逐漸衰竭，需再次移植[5]。
3.5 嚴重感染相關(guān)性肝病的治療
主要策略是：(1)控制感染：應在留取培養標本后早期積極應用有效抗生素來(lái)控制感染源；(2)改善肝臟微循環(huán)：組織器官低灌注者應盡早液體復蘇和循環(huán)支持如應用血管活性藥物；(3)早期腸內營(yíng)養：可增加營(yíng)養物質(zhì)吸收，有利于肝臟合成蛋白質(zhì)，促進(jìn)膽汁分泌與排泄，并維護腸道黏膜屏障，減少細菌和毒素易位和降低腸源性感染風(fēng)險；(4)保肝降酶利膽：利膽治療首選UDCA，劑量同上。若為嚴重膽汁淤積型肝病，可增加UDCA劑量至20～30 mg/(kg·d)。仍然療效不佳者可考慮聯(lián)合使用考來(lái)烯胺，0.5～1包/次(嬰兒0.25～0.5包/次)，每天2～3次，餐前服，而UDCA于餐后2 h服用；(5)促肝細胞再生：如使用促肝細胞生長(cháng)因子，劑量為1～4歲：30 μg/d；≥5歲：60 μg/d，加入10%葡萄糖溶液50～100 ml內，靜脈滴注，每天1次；(6)血漿置換術(shù)：適用于急性肝衰竭患者[7]。
參考文獻（略）
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：方峰
聯(lián)系客服
