袁玉杰1，楊東杰1，彭建軍1，包勇2，戴偉鋼1，侯洵1，陳劍輝1，陳創(chuàng )奇1，蔡世榮1，何裕隆[1]
1. 中山大學(xué)附屬第一醫院胃腸外科中心；2. 中山大學(xué)附屬第一醫院放療綜合中心
2018年第一期
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指南的作用主要包括以下四點(diǎn)：提高診治水平，改善診治結局，整合醫療資源，使患者最大獲益。日本大腸癌研究會(huì )推出的新版《大腸癌診療規范》也以此為目標，在結直腸癌發(fā)生、發(fā)展的不同階段提出相應的診治優(yōu)化措施。新版規約通過(guò)回顧現有文獻，分析其質(zhì)量?jì)?yōu)劣，得出不同證據級別的推薦意見(jiàn)供同行參考。對比第7版診治規約，新版規約同樣涵蓋了以下十二個(gè)方面的診治意見(jiàn)：①結直腸癌的內鏡治療；②0~III期結直腸癌的治療；③IV期結直腸癌的治療；④肝轉移的治療；⑤肺轉移的治療；⑥術(shù)后復發(fā)治療；⑦輔助化療；⑧不可切除結直腸癌的化療；⑨輔助放療；⑩姑息放療；11臨終關(guān)懷治療；12術(shù)后監測指導[1]。本文結合本中心的經(jīng)驗以及國內相關(guān)治療共識對其中新版規約的部分內容進(jìn)行解讀，期待能夠幫助國內同行更加深入理解新版規約。
1 結直腸癌的內鏡治療
結直腸癌的內鏡治療須嚴格把握好適應證，對于有經(jīng)驗的內鏡醫師，當明確腫瘤位于粘膜層(cTis)或粘膜下層（cT1）時(shí)，可以視瘤體大小和病理類(lèi)型進(jìn)行初次整塊切除（en Bloc）。具體采取的內鏡切除方法受瘤體大小、形狀和累及浸潤深度影響（圖1）。主要方法包括內鏡下息肉切除（polypectomy）、黏膜切除（endoscopicmucosal resection，EMR）及黏膜下切除（endoscopic submucosal dissection，ESD），這三種方法相應的適應證有所不同。研究數據顯示：直徑不超過(guò)2 cm的腔內生長(cháng)型腫物都可以通過(guò)EMR或圈套電切的方式整塊切除，有經(jīng)驗的內鏡醫師對直徑在2 ~ 5cm的腫物可采用ESD整塊切除，但須盡量避免分塊切除以減少局部復發(fā)[2]。
圖1 cTis(M)和cT1(SM)結直腸癌治療策略（源引自參考文獻[1]，經(jīng)修改后引用）
2 可切除結直腸癌的手術(shù)治療
一般適用于臨床分期0~III期的可切除結直腸癌，術(shù)式的選擇沒(méi)有特殊的限制，原則上以TME或CME為基準，淋巴結清掃范圍由腫瘤浸潤深度及術(shù)前淋巴結評估來(lái)決定（圖2），一般不作預防性的擴大淋巴結清掃[3-5]。對于直腸癌，側方淋巴結清掃適用于直腸腫瘤下緣位于腹膜返折以下，且腫瘤浸潤深度超過(guò)固有肌層（cT3），直腸癌的局部切除僅適用于臨床評估為原位癌或早期癌（輕度累及黏膜肌層）且瘤體上緣位于第二個(gè)直腸瓣（Houston瓣）或腹膜返折以下。對于局部切除病理切緣陽(yáng)性或基底部陽(yáng)性的高復發(fā)風(fēng)險患者，應再次評估補救手術(shù)（腸切除和淋巴結清掃）的必要性。
圖2臨床分期0~III期結直腸癌的外科治療策略（源引自參考文獻[1]，經(jīng)修改后引用）
直腸癌根治術(shù)要在保證安全切緣的前提下，盡可能做到自主神經(jīng)叢（包括腰叢、腹下神經(jīng)叢、盆叢及盆底內臟神經(jīng)）的保護，以保留正常的排便、排尿及性功能。然而，目前對盆底神經(jīng)功能的監測還處于研究起步階段，只能依靠術(shù)者的臨床經(jīng)驗和術(shù)中判斷進(jìn)行最大程度的保功能[6]。我們的經(jīng)驗是在術(shù)中注意兩個(gè)關(guān)鍵部位的保護：一是腸系膜下動(dòng)脈根部，此處結扎離斷血管應盡量在清掃根部淋巴結后保留血管根部0.5~1.5cm。二是進(jìn)入盆骶髂關(guān)節部位，此處是進(jìn)入骶前間隙（Waldeyer Plane）并向兩側拓展的起始處，正確進(jìn)行該間隙可將腹下神經(jīng)和骶前血管排除在分離層面外側，能最大限度地保留入盆的自主神經(jīng)叢。
腹腔鏡手術(shù)在結直腸癌根治方面的應用雖沒(méi)有限制，但客觀(guān)上受限于術(shù)者的操作水平、腫瘤的位置、分期及患者的全身情況如肥胖或既往開(kāi)腹手術(shù)史等。最近一篇發(fā)表在JAMA雜志上的高證據級別薈萃分析指出：腹腔鏡直腸癌根治術(shù)仍無(wú)法達到與開(kāi)放手術(shù)同等水平的全系膜切除[7]。目前限于暫無(wú)長(cháng)期隨訪(fǎng)資料進(jìn)一步佐證，日本大腸癌協(xié)會(huì )還是對其應用過(guò)于理性和克制。反觀(guān)國內，腹腔鏡手術(shù)的應用則更加激進(jìn)一些，同時(shí)衍生出一些新的術(shù)式如taTME和NOSE等，目前這些術(shù)式的長(cháng)期療效尚待觀(guān)察[8]。國內各地腹腔鏡技術(shù)開(kāi)展如火如荼的時(shí)候，我們應當做一些理性的思考，腫瘤診治應該回歸其本質(zhì)是要讓患者獲益，需要用更慎重、更有說(shuō)服力的證據來(lái)對待每一項新技術(shù)。
3 IV期結直腸癌的診療策略
無(wú)論是在日韓還是在中國，臨床IV期結直腸癌的患者絕非少數，約占25~35%。這部分患者在首診結腸癌腫瘤時(shí)已發(fā)現包括肝、肺、腹膜、腦、非區域淋巴結及其他非鄰近器官在內的腫瘤受累。對待此類(lèi)病例，在全身情況可耐受手術(shù)的大前提之下，應充分評估臨床可切除性，尤其是原發(fā)病灶的可切除性。遠處轉移的處理須多學(xué)科協(xié)助支持，原則上優(yōu)先切除原發(fā)灶，轉移灶則依據客觀(guān)條件進(jìn)行處理，力爭同期切除。對于原發(fā)灶不可切除而轉移灶可以切除的情況，新版規約放棄手術(shù)而尋求非手術(shù)治療，以期轉化為可切除（圖3）。筆者認為這是理性的處理方式，在原發(fā)灶不可切除的情況之下，除非原發(fā)腫瘤出現出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥時(shí)，否則行姑息性腫瘤切除術(shù)并無(wú)生存獲益。
圖3Ⅳ期結直腸癌治療策略（源引自參考文獻[1]，經(jīng)修改后引用）
肝轉移和肺轉移均屬于結直腸癌的血行轉移，前者經(jīng)門(mén)靜脈系統轉移，而后者經(jīng)體循環(huán)系統轉移。文獻表明，肝肺同時(shí)轉移的情況約占血行轉移的2%~5%。對于血行轉移病灶的處理仍遵循優(yōu)先原發(fā)灶切除的原則，而轉移灶的處理則以臨床評估可切除性來(lái)確定其手術(shù)指征（圖4），對于全身情況較差的患者（PS評分3~4分）應放棄轉化治療的想法，轉為采取姑息治療為主的治療方式[9-11]。
圖4 結直腸癌血行轉移治療策略（源引自參考文獻[1]，經(jīng)修改后引用）
肝轉移病灶的治療策略包括了肝切除、系統性化療、肝動(dòng)脈灌注治療及局部熱凝療法（射頻消融、微波熱凝治療等）。肝切除依然是可切除轉移灶的首選治療方式，目前推薦的肝切除以系統性切除為主，即以受累門(mén)靜脈所在區段進(jìn)行整塊切除，從而有效保證切緣并減少缺血區和術(shù)中出血?？偟谜f(shuō)來(lái)，系統性肝切除的適用指征較窄：原發(fā)灶須可切除或可控，患者可耐受肝切除手術(shù)，殘余肝能滿(mǎn)足基本生理功能，肝轉移灶可完整切除且不能有肝外轉移灶（或肝外轉移灶可通過(guò)系統化療控制）[12]。相較于肝切除手術(shù)，系統性化療的應用指征則更廣，既能用于控制不可切除的轉移灶，也可用于轉化治療，但它應用在肝轉移灶切除之后的療效仍不確切。此外，新版規約并不主張將系統性化療應用于可切除肝轉移病灶的新輔助治療，他們認為手術(shù)切除的安全性要好于新輔助化療。局部熱凝治療的遠期結果存在爭議，盡管局部治療相對微創(chuàng )，但結直腸癌原發(fā)灶的控制似乎才是影響遠期預后的關(guān)鍵[13]。因此，新版規約僅將其列為一類(lèi)可供嘗試的治療方式，并不推薦作為替代手術(shù)切除的治療手段。遺憾的是新版規約并未提及放療在控制肝轉移灶中的作用及應用現狀[14]。
結直腸癌肺轉移的治療策略與肝轉移基本相似，轉移病灶可切除則優(yōu)先考慮手術(shù)切除。相較于肝轉移灶的處理，新版規約提高了放療在控制肺轉移灶治療中的地位。對于直徑少于5cm的肺轉移病灶，只要病灶數目少于3個(gè)，都推薦采用立體定位放療（stereotaticbody radiotherapy，SBRT）[15-17]。由于腦轉移的患者整體預后太差，多不推薦手術(shù)治療，而放療可以改善癥狀為主，目前研究進(jìn)展不多，不作過(guò)多闡述[18]。
4 結直腸癌的化療
結直腸癌化療方案的選擇在新版規約中并沒(méi)有很多更新。輔助化療以預防根治術(shù)后的腫瘤復發(fā)為主，而系統性化療則以控制不可切除腫瘤的進(jìn)展為主要目的?？傮w說(shuō)來(lái)，結直腸癌的化療方案仍以“5-Fu+X”為基礎，新版規約羅列了目前可用的1~5線(xiàn)的方案，而這些方案均可以應用于可耐受密集化療的患者[19-22]。對于全身情況較差（PS評分>1）的患者，規約僅推薦單一靶向藥物或在此基礎上使用5-Fu類(lèi)藥物化療。新版規約還推薦應用化療的總時(shí)程為6個(gè)月，而歐美自2004年以來(lái)，結直腸癌根治術(shù)后進(jìn)行為期6個(gè)月的輔助化療（FOLFOX或CAPOX）已和手術(shù)成為一個(gè)基本穩定的治療方案。近期一項關(guān)于術(shù)后輔助化療時(shí)相的前瞻性臨床試驗（IDEA研究）結果表明：對于低危Ⅲ期（pT1-3N1）結腸癌患者，3個(gè)月含奧沙利鉑方案的術(shù)后輔助化療，療效不劣于6個(gè)月；而對于高危Ⅲ期（pT4或pN2）患者3個(gè)月的療效仍劣于6個(gè)月。此項研究的本質(zhì)是想探究術(shù)后輔助化療的最大獲益點(diǎn)。過(guò)度化療不僅浪費醫療資源，增加患者花費，更重要的是增加了患者精神和肉體上的傷害[23]。目前開(kāi)展個(gè)體化的化療十分有必要，而開(kāi)展精準的腫瘤分型工作將變得更有意義。無(wú)論是病理層面的分型，或是基因層面的分型，都為將來(lái)個(gè)體化的最優(yōu)治療提供有力證據[24-25]。近年來(lái)，結直腸癌基因分型的進(jìn)展不僅讓我們深刻認識到了某些腫瘤的特殊生物學(xué)行為，更為臨床上應新興靶向藥物（如anti-PD-1等）提供了理論依據。
此外，新版規約還較全面地闡述了化療方案調整的一般原則，如密集型方案轉非密集型方案的時(shí)機及具體選擇，1線(xiàn)方案調整為可替代的2~3線(xiàn)方案的選擇等[26]。臨床醫生最重要的工作就是準確地評估患者在化療過(guò)程中是否出現了更換方案的時(shí)間節點(diǎn)，而具體方案的選擇應當在遵循當前共識或指南推薦意見(jiàn)的原則之下結合患者的實(shí)際情況綜合考慮，而規范的多學(xué)科診治協(xié)作團隊可以對上述治療的選擇進(jìn)行監控[27]。
5 結直腸癌的放療
結直腸癌的放療目前多數應用于腹膜返折以下的直腸癌。按其應用的時(shí)相又可以分為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后放療。術(shù)前放療的主要目的是提高低位直腸癌的保肛率和R0切除率，而現有數據并不支持其在提高遠期生存方面的作用[28-29]。目前共識對cT3以上或cN+的中低位直腸癌均推薦術(shù)前放療，而術(shù)后放療的標準除滿(mǎn)足pT3以上或pN+外，還須滿(mǎn)足環(huán)周切緣陽(yáng)性或明確的R1切除。術(shù)中放療應用相對較少，但對于術(shù)中判斷環(huán)周切緣可疑陽(yáng)性或明確的R1或R2切除可以考慮?？傊?，放療是以控制腫瘤局部微環(huán)境、減少局部復發(fā)為目的，臨床應用中萬(wàn)不可盲目擴大適應證，濫用可能導致術(shù)后并發(fā)癥的顯著(zhù)升高（如吻合口漏、放射性腸炎、肛門(mén)括約肌功能障礙、性功能障礙等）。雖然眾多研究表明，術(shù)前放療結合化療更有利于控制局部復發(fā)、增加低位直腸癌的保肛率，但遠期生存并無(wú)顯著(zhù)提升。因此，我們主張在放療技術(shù)成熟和規范的單位可進(jìn)行術(shù)前放化療，對于放療后手術(shù)時(shí)機的選擇須通過(guò)MDT再次評估，再次評估時(shí)術(shù)后盆腔MRI是最為重要的評估手段之一。此外，術(shù)中或術(shù)后放療并沒(méi)有太多應用的現實(shí)意義。對于新版規約推薦的應用場(chǎng)景，現有研究證據更主張密集型的系統化療或根治性的腹會(huì )陰聯(lián)合切除再輔助化療更能保證相對好的遠期生存。姑息性放療的價(jià)值在于控制腫瘤進(jìn)展產(chǎn)生的不適癥狀，如難以忍受的疼痛、出血或腸功能障礙等[30]。因此，可以將其看作是一項姑息性治療措施。
6 晚期結直腸癌的臨終關(guān)懷
晚期結直腸癌的臨終關(guān)懷以改善生活質(zhì)量為主要目的，可用的措施包括：鎮痛、緊急并發(fā)癥的手術(shù)治療、放化療和必要的心理治療。手術(shù)治療一定要注意損傷控制的原則，手術(shù)的目的僅是為了解除危及生命的并發(fā)癥，萬(wàn)不可在術(shù)中無(wú)限擴大，明白手術(shù)只是一種不得以而為之的損傷而已[31]。
7 術(shù)后隨訪(fǎng)
結直腸癌術(shù)后隨訪(fǎng)工作至少要做夠5年，術(shù)后3年應有更密集的隨診和復查計劃（圖5）。一般而言，腸鏡檢查只需要在術(shù)后3年內每年進(jìn)行1次，后續復查主要依據患者的主觀(guān)需求或特定的臨床試驗需要。管理得當的隨訪(fǎng)可以早期發(fā)現并治療腫瘤復發(fā)，從而有效改善預后結局。
圖5 PⅠ~Ⅲ期結直腸癌根治術(shù)后隨訪(fǎng)計劃（源引自參考文獻[1]，經(jīng)修改后引用）
8 指南變更及意義
任何治療指南推出，其目的是規范診治行為，控制診治質(zhì)量，解決臨床爭議。指南變更是人們對疾病認識發(fā)展的體現，也是臨床經(jīng)驗總結和提升的必然過(guò)程?；仡櫼酝鶐装嫒毡敬竽c癌規約的變化，新版規約將早期癌的診治進(jìn)一步規范，擴大了內鏡下治療早期癌的適應證。然而，國內對于結直腸早期癌的診治不甚規范，我們現在的治療行為恰恰是日本7年前的狀態(tài)，我們能否實(shí)現彎道超車(chē)，取決于我們對指南理解與應用?！八街?、可以攻玉”，我們期待更多國內的多中心臨床研究參與論證并推出符合我國國民結直腸癌診治的治療規范。
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（收稿日期：2017-06-20）
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