專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療難治性抑郁癥的組合藥物及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的組合藥物，具體地說(shuō)，是一種治療難治性抑郁癥的 組合藥物及其應用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是常見(jiàn)的精神障礙，多呈慢性、復發(fā)性病程，對患者社會(huì )功能有較大影響， 世界衛生組織(WHO)全球疾病負擔合作研究預測，到2020年抑郁癥將成為繼冠心病的 第二大疾病負擔源。大多數抑郁癥患者對藥物治療和心理治療有效，但有40%的患者對 各種治療無(wú)反應，即通常所稱(chēng)的難治性抑郁癥(TRD)。TRD是指符合國際疾病標準編碼 (ICD-10)、美國精神疾病診斷標準第四版(DSM-IV)或中國精神障礙分類(lèi)與診斷標準第三 版(CCMD-3)抑郁發(fā)作的診斷標準，且經(jīng)至少兩種不同作用機制的抗抑郁藥足量、足療程治 療無(wú)效或收效甚微者。TRD可能與Axis Il人格障礙、共患焦慮障礙、初始治療延遲、物質(zhì)濫 用、家族史、起病時(shí)間和抑郁類(lèi)型等因素有關(guān)。一些研究發(fā)現TRD有更高的自殺企圖，更容 易復發(fā)，結局不良，社會(huì )負擔更重，有更高的疾病負擔。自從Thase和Rush將TRD分為5級后，有一系列有關(guān)抗抑郁藥針對TRD療效的 研究。治療策略包括有原治療藥物的增效策略(加用增效劑)，轉換策略(換用其他抗抑郁 藥)和聯(lián)合策略(聯(lián)用其他抗抑郁藥)等。然而一些設計合理，研究較好的結果發(fā)現緩解率 從 10% 至Ij 50% 不等。最近 STAR*D(the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)研究的TRD第二期研究結果發(fā)現，換用米氮平或去甲替林后，緩解率只有 12. 3%和19. 8%。國內我們進(jìn)行了 TRD進(jìn)行帕羅西汀治療，或換用米氮平或文拉法辛膠囊的 研究外，尚未其他TRD藥物治療的研究。中國專(zhuān)利申請號2009100(^812. 9公開(kāi)了一種抗抑郁藥物聯(lián)合制劑及其應用方法 和用途，該發(fā)明公開(kāi)了抗抑郁藥物聯(lián)合制劑，特別是包括曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián) 合制劑，其應用方法，及其在制備用于治療抑郁癥的藥物中的用途。但是關(guān)于一種由帕羅西 汀和丙戊酸鈉組成的治療難治性抑郁癥的組合藥物目前還未見(jiàn)報道。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對現有技術(shù)中的不足，提供一種治療難治性抑郁癥的組合藥物 及其應用。為實(shí)現上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是一種治療難治性抑郁癥的組合藥物， 所述的組合藥物包括帕羅西汀和丙戊酸鈉。所述的帕羅西汀和丙戊酸鈉的比例為10-30 :500-700。所述的帕羅西汀和丙戊酸鈉的比例為20 :600。所述的組合藥物制劑選自為片劑、膠囊、液體劑、注射劑、輸液劑、丸劑、顆粒劑、散 劑或膜劑。所述的組合藥物在制備治療難治性抑郁癥疾病藥物中的應用。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于
本發(fā)明為國內首次針對TRD增效策略的研究，首次提出帕羅西汀和丙戊酸鈉的組合藥 物，及其在制備治療難治性抑郁癥疾病藥物中的應用，帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性 抑郁癥有較高的緩解率，而且耐受性高，可作為難治性抑郁癥的新的強化治療方案。
具體實(shí)施例方式下面結合表格對本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式
作詳細說(shuō)明。實(shí)施例1 (一)方法
1. 1對象
本研究為隨機、雙盲多中心(8個(gè)中心)研究，從2005年1月到2007年12月，入組及排 除標準
(1)符合DSM-IV“重癥抑郁發(fā)作”診斷標準；
(2)本次發(fā)作持續治療2個(gè)月，17項Hamilton抑郁量表(HAMD-17)評分仍彡17分；
(3)入組時(shí)17項Hamilton抑郁量表(HAMD-17)評分仍彡17分；
(4)18-65歲，男女不限；
(5)初中及以上文化程度；
(6)有足夠的視聽(tīng)水平以完成研究必需的檢查。(7)排除目前患嚴重軀體疾病者，嚴重自殺企圖者，孕婦或哺乳期婦女；
(8)排除診斷雙相障礙、目前為抑郁發(fā)作的患者；
(9)愿意參加試驗并接受治療，排除依從性差者 1. 2研究步驟
225例難治性抑郁癥隨機分為5組，分別接受以下藥物治療8周
①帕羅西汀合并新型抗精神病藥利培酮，帕羅西汀片1片OOmg)+利培酮ang， (N=45)；
②帕羅西汀合并抗焦慮藥丁螺環(huán)酮(N=46)，帕羅西汀片1片QOmg)+ 丁螺環(huán)酮30mg， (N=46)；
③帕羅西汀合并曲唑酮，帕羅西汀片1片OOmg)+曲唑酮lOOmg，(N=47)；
④帕羅西汀合并心境穩定劑丙戊酸鈉，帕羅西汀片1片OOmg)+丙戊酸鈉600mg， (N=39)；
⑤帕羅西汀合并甲狀腺素，帕羅西汀片1片OOmg)+甲狀腺素80mg，(N=48)。5組病例人口學(xué)特征無(wú)差異。1.3評估指標
采用Hamilton抑郁量表(HAMD)、^mg抑郁自評量表(SDS)、Hamilton焦慮量表 (HAMA)、陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評估精神癥狀。HRSD-17量表評定一致性比較好 (Cronbach' s α =0. 7761)?？傮w療效采用HAMD、SDS減分率及臨床大體評定量表(CGI)來(lái) 評定臨床療效。采用副反應量表(TESS)評定不良反應。采用健康狀況調查問(wèn)卷(SF-36)、 生活滿(mǎn)意度量表(the Life Satisfaction Rating kale，LSR)來(lái)評定患者的心理、社會(huì )功 能情況及相關(guān)的軀體、社會(huì )心理因素。所有被試隨機分配至陽(yáng)性對照組和不同備選治療方案組別中，接受為期8周的抗抑郁治療。HRSD-17，SDS, CGI和TESS分別于治療治療前、第 2周末、第4周末和第8周末進(jìn)行評定，PANSS, HRSA, SF-36和LSR治療前及8周末評估。主要結果評估指標為完全緩解率定義為17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17)量表評分彡7分。次要結果評估指標包括部分緩解率，定義為 Self-Rating Depression Scale量表評分< 50分；有效率定義為HRSD-17總分改善 ^ 50%，其他次要指標有臨床大體評定量表-療效值(CGI-I，量表評分為1(非常明顯改 變))；SF-36和LSR量表變化?！?br>1.4統計分析
使用SPSS 11. 0統計軟件，對本階段研究的所有臨床資料、各種評估手段所獲得的數 據與治療轉歸情況結合不同治療方案作相關(guān)、回歸分析，從各相關(guān)因素中篩選出可指導治 療方案選擇的指征，初步制訂出相關(guān)治療選擇指引，采用方差分析比較各治療方案的療效。(二)結果
2.1完成病例數
共193(85. 8%)例完成8周研究。脫落32例(14. 2%)，其中12例不同意完成研究，12 例因療效差脫落，失訪(fǎng)6例。5組間中斷治療率無(wú)差異(X2=17. 709, p=0. 295) 02.2主要結果評估指標為完全緩解率
見(jiàn)表1，所有病例總完全緩解率為37. 3%，對于每一組，帕羅西汀合并利培酮的完全緩 解率為26. 7% ；帕羅西汀合并丙戊酸鈉為48. 7% ；帕羅西汀合并丁螺環(huán)酮為32. 6% ；帕羅西 汀合并曲唑酮為42. 6%;帕羅西汀合并甲狀腺素為37. 5% (表1)。5組之間無(wú)統計學(xué)差 異(X2=5. 336，df=4, p=0. 255)。每一觀(guān)察點(diǎn)累計完全緩解率5組間也無(wú)統計學(xué)差異(log rank, X2=6. 196，df=4, p=0. 185)。2. 3次要結果評估指標
5組間部分緩解率(定義為Self-Rating Depression Scale量表評分彡50分)無(wú)統計 學(xué)差異(X2=6. 869，df=4，p=0. 143)；有效率(HRSD-17 總分改善彡 50%)也無(wú)差異(X2=2. 748， df=4, p=0. 601)。所有入組病例39. 1% CGI-I評分為1分也無(wú)差異(X2=8. 225，df=4, P=0. 084)，與治療前比較SF-36和LSR量表變化明顯，但5組之間無(wú)差異(表1)。2.4不良反應
5組間TESS總分無(wú)統計學(xué)差異(F=0. 317，p=0. 866)，大多數副反應為輕度，沒(méi)有死亡 及嚴重不良反應出現。利培酮組10例脫落，其中2例系不能忍受不良反應所致。5組脫落 率無(wú)差異(X2=17. 709，p=0. 295)。最常見(jiàn)不良反應為口干(15. 2%)，食欲不佳(13. 4%)，惡 心或嘔吐(12. 5%)，便秘(11. 2%)，體重改變(7. 1%)，緊張(6. 7%)，及頭暈(6. 7%)。緊張在 利培酮中最多(15.9%)。(三)討論
本研究為國內首次針對TRD增效策略的研究。增效策略包括帕羅西汀20mg/d聯(lián)合利 培酮、丙戊酸鈉、丁螺環(huán)酮、曲唑酮或甲狀腺素治療，主要結果評估指標完全緩解率依次為 帕羅西汀合并利培酮的完全緩解率為26. 7% ；帕羅西汀合并丙戊酸鈉為48. 7% ；帕羅西汀合 并丁螺環(huán)酮為32. 6% ；帕羅西汀合并曲唑酮為42. 6% ；帕羅西汀合并甲狀腺素為37. 5%。這 5種方案均有效，耐受性高。帕羅西汀聯(lián)合利培酮、丙戊酸鈉、丁螺環(huán)酮、曲唑酮或甲狀腺素 治療對難治性抑郁癥均有效，安全性高，盡管5組之間主、次要療效指標及藥物不良反應無(wú)統計學(xué)差異，但需大樣本研究來(lái)進(jìn)一步明確。(四)結論
本研究發(fā)現帕羅西汀聯(lián)的增效策略(合并利培酮、丙戊酸鈉、丁螺環(huán)酮、曲唑酮或甲狀 腺素治療)對TRD是安全有效的，尤其是帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉或曲唑酮效果更佳。帕羅西 汀聯(lián)合丙戊酸鈉或曲唑酮治療均有較高的緩解率，而且耐受性高，這兩種方案可作為難治 性抑郁癥的新的強化治療方案。實(shí)施例2
中國專(zhuān)利申請號2009100(^812. 9公開(kāi)了一種抗抑郁藥物聯(lián)合制劑及其應用方法和用 途，該發(fā)明公開(kāi)了抗抑郁藥物聯(lián)合制劑，特別是包括曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián)合制 劑，其應用方法，及其在制備用于治療抑郁癥的藥物中的用途。氟西汀+曲唑酮組參照中國專(zhuān)利申請號2009100(^812. 9公開(kāi)的方法制備該聯(lián)合 制劑，氟西汀(44. 8mg)+曲唑酮(IOOmg)；
帕羅西汀+曲唑酮組帕羅西汀(20mg)+曲唑酮(IOOmg)； 帕羅西汀+丙戊酸鈉組帕羅西汀(20mg) +丙戊酸鈉(600mg)。參照實(shí)施例1的方法，150例難治性抑郁癥患者隨機分為3組，分別接受以上三種 組合藥物治療8周。共121(80. 7%)例完成8周研究，3組間中斷治療率無(wú)差異。8周后評估 其效果，主要結果評估指標為完全緩解率定義為HRSD-17量表評分< 7分。評估結果見(jiàn)表 2。表2數據顯示，帕羅西汀+丙戊酸鈉組對難治性抑郁癥的完全緩解率最高，達到48. 8%， 顯示其可以作為難治性抑郁癥的新的強化治療方案。表2三組組合藥物對難治性抑郁癥的完全緩解率
權利要求
1.一種治療難治性抑郁癥的組合藥物，其特征在于，所述的組合藥物包括帕羅西汀和 丙戊酸鈉。
2.根據權利要求1所述的組合藥物，其特征在于，所述的帕羅西汀和丙戊酸鈉的比例 為 10-30 :500-700。
3.根據權利要求1所述的組合藥物，其特征在于，所述的帕羅西汀和丙戊酸鈉的比例為 20 :600ο
4.根據權利要求1-3任一所述的組合藥物，其特征在于，所述的組合藥物制劑選自為 片劑、膠囊、液體劑、注射劑、輸液劑、丸劑、顆粒劑、散劑或膜劑。
5.根據權利要求1-4任一所述的組合藥物在制備治療難治性抑郁癥疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療難治性抑郁癥的組合藥物，其特征在于，所述的組合藥物包括帕羅西汀和丙戊酸鈉。本發(fā)明還提供這種組合藥物的應用。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明為國內首次針對TRD增效策略的研究，首次提出帕羅西汀和丙戊酸鈉的組合藥物，及其在制備治療難治性抑郁癥疾病藥物中的應用，帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性抑郁癥有較高的緩解率，而且耐受性高，可作為難治性抑郁癥的新的強化治療方案。
文檔編號A61K45/06GK102133216SQ20111008451
公開(kāi)日2011年7月27日 申請日期2011年4月6日 優(yōu)先權日2011年4月6日
發(fā)明者方貽儒, 易正輝, 苑成梅 申請人:上海市精神衛生中心
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