高血壓患者通常伴有高血脂、高血糖、冠心病等一系列疾病。在處方調劑中往往會(huì )發(fā)現醫生將降壓藥、調脂藥、降糖藥、抗心律失常藥開(kāi)在同一處方中合并使用。由于未知或疏忽，這其中不乏有部分代謝性藥物間由于藥動(dòng)學(xué)方面的因素應用于患者后對藥效造成了一定的影響。為保障病友的合理及安全用藥，現就臨床中常見(jiàn)的該類(lèi)藥物間的相互作用逐一列舉，以期為臨床專(zhuān)業(yè)人員提供參考。
細胞色素P450酶系（CYP）是存在于人體肝臟中參與代謝的一組同工酶。到目前為止已鑒別出至少12種亞型，其中，CYP1、CYP2、CYP3酶系作用最強。而這些酶系又可分為A、B、C、D、E等若干個(gè)重要的基因族。比如CYP2家族中的CYP2D就是其中的一個(gè)亞族，而后跟隨的數字則代表了不同的酶，又如CYP2D6。CYP的活性有明顯的種族和組織差異，在人體中有6種主要代謝酶，分別為CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4。
CYP3A4酶代謝性藥物相互作用
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（1）他汀類(lèi)+鈣離子拮抗劑
他汀類(lèi)是高血壓患者中重要的一類(lèi)調脂藥物，其中辛伐他汀和阿托伐他汀常作為底物參與CYP3A4的代謝。瑞舒伐他汀只有10%參與其代謝，所以關(guān)注與之合用的藥物臨床意義不大。而氟伐他汀則參與了CYP2C9的代謝，普伐他汀則不參與。
鈣離子拮抗劑是降壓藥的基石，臨床常用氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼莫地平等。幾乎所有的鈣離子拮抗劑均屬于CYP3A4的底物。
當阿托伐他汀與鈣拮抗劑聯(lián)合應用時(shí)，兩者之間存在競爭性抑制，有可能導致阿托伐他汀血藥濃度升高，進(jìn)而導致肌病或橫紋肌溶解的風(fēng)險增加。
高血壓合并高脂血癥的患者在服用辛伐他汀的同時(shí)合用氨氯地平，4周后辛伐他汀的血漿峰濃度增加43％，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積增加28％而降脂療效卻無(wú)增加。美國FDA在2012年8月更新了辛伐他汀聯(lián)用氨氯地平的最大推薦劑量為20mg/d,以防不明原因的肌痛、肌無(wú)力等不良反應。
他汀類(lèi)引起的橫紋肌溶解癥中多半是由代謝性藥物相互作用引起，故臨床在選藥時(shí)應盡量避免抑制或誘導兩藥代謝的藥物，可選用不經(jīng)CYP3A4代謝的普伐他汀、氟伐他汀或影響甚微的瑞舒伐他汀。
（2）他汀類(lèi)+抗血小板藥
細胞色素P450系統中的CYP3A4、CYP2C19酶均參與了氯吡格雷的代謝，使原本無(wú)藥理活性的氯吡格雷變成有活性的藥物分子。調脂藥物辛伐他汀、阿托伐他汀等與氯吡格雷擁有共同的代謝酶CYP3A4，這些藥均可通過(guò)競爭性抑制干擾氯吡格雷的代謝過(guò)程，從而削弱其抗血小板效應。普伐他汀則無(wú)此作用。
當臨床需要他汀類(lèi)藥和氯吡格雷合用時(shí)，瑞舒伐他汀和普伐他汀是較好的選擇。
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（1）他汀類(lèi)+非二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑
非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑地爾硫卓和維拉帕米是CYP3A4酶抑制劑，與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)會(huì )增加其AUC和Cmax，用藥期間應留意監測血脂水平，保證他汀的最低劑量；并囑咐患者及時(shí)報告不明原因的肌病和肌無(wú)力。地爾硫卓和辛伐他汀聯(lián)用時(shí)，辛伐他汀劑量限值從20mg降至10mg。老年患者在服用地爾硫卓和氨氯地平的同時(shí)，注意氨氯地平的血藥濃度和AUC會(huì )升高，宜減低氨氯地平的劑量。
（2）他汀類(lèi)+延長(cháng)動(dòng)作電位時(shí)辰藥
抗心律失常藥胺碘酮是CYP3A4、CYP2C9的強抑制劑。當它與辛伐他汀聯(lián)用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險大大提高，甚至引起腎衰竭或死亡[1]。胺碘酮與鈣離子拮抗劑聯(lián)用時(shí)，應注意及時(shí)調整后者的劑量，以避免由于鈣離子拮抗劑血藥濃度過(guò)高而出現不良反應。
（3）非二氫比啶類(lèi)鈣拮抗劑+抗血小板藥
多數觀(guān)點(diǎn)認為CYP2C19是催化氯吡格雷代謝的關(guān)5鍵酶?，F有學(xué)者提出影響氯吡格雷代謝的關(guān)鍵酶并不是CYP2C9而是CYP3A4。Clarke和Zhe[2]等研究表明，氯吡格雷主要作為CYP3A4／5底物被催化。地爾硫卓是很強的不可逆的CYP3A4抑制劑，文獻報道可影響氯吡格雷的代謝激活，使得后者的抗血小板聚集療效減弱。
由于大部分高血壓患者常伴有血脂異常、心律失常、高血糖等多種疾病。他汀類(lèi)藥物與氨氯地平、胺碘酮、維拉帕米、地爾硫卓聯(lián)用較多，而且需要長(cháng)期甚至終生服藥，規避其中用藥風(fēng)險必不可少。
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有研究表明銀杏葉提取物對CYP3A4有一定的抑制作用，從而減少了地爾硫卓和硝苯地平[3]的首過(guò)代謝，增加了它們的生物利用度。
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麝香保心丸對CYP3A4有誘導作用，若與作為CYP3A4底物的抗高血壓藥非洛地平、尼索地平、考尼伐坦、托伐普坦合用，會(huì )加快這些藥的代謝引起血藥濃度降低，影響降壓效果。
CYP2D6酶代謝性藥物相互作用
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（1）β受體阻滯劑+抗心律失常藥
β受體阻滯劑美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛均通過(guò)CYP2D6代謝。有研究發(fā)現當美托洛爾與同為CYP2D6底物的普羅帕酮聯(lián)用后，可使美托洛爾的口服清除率降低一半，藥效增強。當兩藥長(cháng)期聯(lián)用時(shí)，美托洛爾的用量應減少50%以維持一定的穩態(tài)血藥濃度。
（2）β受體阻滯劑+血管緊張素轉化酶抑制劑
血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利在肝臟同為CYP2D6代謝，與普萘洛爾合用后使普萘洛爾的代謝受到影響，血藥濃度增加，排泄速度減慢。實(shí)驗結果提示，臨床兩藥合用時(shí)可不必調整卡托普利的劑量，但應減少普萘洛爾的劑量，以避免不良反應發(fā)生。
CYP2C9酶代謝性藥物相互作用
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（1）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑+噻唑烷二酮
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦屬于CYP2C9酶系中的底物，而口服降糖藥吡格列酮則參與了P450的同工酶1A1、1A2、2C8、2C9、3A4等的代謝。臨床上兩者聯(lián)用的幾率很大，吡格列酮可以抑制或競爭2C9使厄貝沙坦的βmax,AUC 顯著(zhù)增加，機體總清除率（CL）降低藥物消除時(shí)間延長(cháng)，生物半衰期（T1/2）延長(cháng),宜適當調整用藥方案。
（2）他汀類(lèi)+貝特類(lèi)
他汀類(lèi)可有效降低低密度脂蛋白水平，而貝特類(lèi)可降低甘油三酯的水平，提高高密度脂蛋白水平，兩者聯(lián)用常治療混合型血脂異常。其中氟伐他汀是CYP2C9的底物，非諾貝特是抑制劑，兩藥聯(lián)用會(huì )引起不良反應的疊加。
（3）他汀+磺酰脲類(lèi)
格列美脲是CYP2C9的代謝底物，氟伐他汀是CYP2C9酶抑制劑。有試驗表明[4]，兩者合用格列美脲對氟伐他汀的藥動(dòng)學(xué)并無(wú)影響。但氟伐他汀影響了格列美脲的藥動(dòng)學(xué)。T1/2顯著(zhù)延長(cháng)，表明了格列美脲代謝受到抑制。氟伐他汀對格列美脲的抑制能力較弱，格列美脲的AUC0→24最大增加了35%，經(jīng)生物等效性檢驗，藥動(dòng)學(xué)參數改變在生物等效規定范圍內，故推測氟伐他汀對格列美脲的療效沒(méi)有影響。建議肝腎功能不良患者長(cháng)期合并用藥的同時(shí)，注意血糖的監測。
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DPP-4抑制劑不屬于CYP系統的阻滯劑或誘導劑，與作為CYP2C9底物的磺脲類(lèi)降糖藥合用時(shí)，為減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險，可考慮調整DPP-4抑制劑的劑量。
CYP2C8酶代謝性藥物相互作用
CYP2C8和CYP3A4酶是非磺酰脲類(lèi)胰島素促泌劑瑞格列奈體外代謝過(guò)程的主要參與者。該酶功能的抑制、誘導均可導致瑞格列奈藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的改變。與肝酶抑制劑的合用會(huì )延緩瑞格列奈的清除增強療效；反之，則會(huì )加速其代謝縮短療效。
研究表明，吉非貝齊與瑞格列奈合用可使后者的AUC顯著(zhù)增加8.1倍，半衰期從1.3H延長(cháng)至3.7h[5]。臨床上應避免聯(lián)合使用，如必需應減少瑞格列奈的用量。
CYP2C9酶代謝性藥物相互作用
CYP2C9、CYP2C8、CYP3A4、CYP1A1、CYP1A2這些酶共同參與了吡格列酮的代謝，調脂藥吉非貝齊可非選擇性抑制CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP2C8的活性。當吉非貝齊與吡格列酮在患者中合用時(shí)，吉非貝齊可通過(guò)抑制CYP2C9或CYP2C8的活性使吡格列酮藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變，使吡格列酮AUC增加，T1/2明顯延長(cháng)，清除率下降。
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