生物通報道：癌細胞會(huì )違背正常細胞所遵循的規則。它們可以不停地分裂，侵入遠端的組織，并以異常的速率消耗葡萄糖。
目前，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員表明，細胞的能量生產(chǎn)中心——線(xiàn)粒體的缺陷，在正常細胞到癌細胞的過(guò)渡過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用。當科學(xué)家破壞了線(xiàn)粒體的一個(gè)重要組成部分后，正常細胞就呈現出癌細胞的特性。
相關(guān)研究結果發(fā)表在七月六日的腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Oncogene》，是由賓夕法尼亞大學(xué)獸醫學(xué)院生物醫學(xué)科學(xué)系Narayan G. Avadhani教授實(shí)驗室，與賓夕法尼亞大學(xué)醫學(xué)院胃腸病學(xué)部門(mén)Hiroshi Nakagawa實(shí)驗室合作完成。Avadhani實(shí)驗室的研究人員Satish Srinivasan是本文第一作者。延伸閱讀：幫助癌細胞生存的線(xiàn)粒體“盾牌”。
1924年，德國生物學(xué)家Otto Heinrich Warburg發(fā)現，癌細胞消耗葡萄糖的水平，高于正常細胞，并且它們的“基?！保?現在被稱(chēng)為線(xiàn)粒體的細胞器）存在缺陷。他推測，線(xiàn)粒體缺陷，可導致細胞產(chǎn)生能量的過(guò)程（稱(chēng)為氧化磷酸化）發(fā)生問(wèn)題，這些缺陷可導致細胞癌變。
Avadhani說(shuō)：“Warburg假設的第一部分堅定地認為，大多數增殖的腫瘤高度依賴(lài)葡萄糖作為能量來(lái)源，并且它們會(huì )釋放大量的乳酸。但是第二部分——有缺陷的線(xiàn)粒體功能可導致細胞致瘤性，一直備受爭議?！?/p>
為了探討Warburg假設的第二部分是否正確，賓夕法尼亞大學(xué)的研究小組選取了來(lái)自骨骼、腎臟、乳腺和食道的細胞系，并用RNA分子來(lái)沉默線(xiàn)粒體的細胞色素氧化酶C（CcO，一種關(guān)鍵酶，參與氧化磷酸化）的挑選組件的表達。CcO使用氧來(lái)產(chǎn)生水，并建立一個(gè)跨膜電位，用于合成ATP——被人體細胞用作能量的分子。
生物學(xué)家觀(guān)察到，只破壞一個(gè)單一的細胞色素氧化酶蛋白亞基，就可導致線(xiàn)粒體和細胞本身的重大變化。Avadhani說(shuō)：“這些細胞具有癌細胞的所有特征?！彼鼈兊男玛惔x表現出了變化，變得更加依賴(lài)于葡萄糖，并減少了它們的ATP合成。它們不是進(jìn)行氧化磷酸化作用，而是主要轉而進(jìn)行糖酵解，一種更低效的ATP制造方法，在腫瘤細胞中是常用的手段。
Avadhani指出，細胞失去了接觸抑制，并且入侵遠端組織的能力增強，這都是癌細胞的標志。當它們在一個(gè)三維培養基（酷似腫瘤生長(cháng)在體內的自然環(huán)境）中生長(cháng)時(shí)，線(xiàn)粒體被破壞的細胞形成了大的、長(cháng)壽命的細胞集落，類(lèi)似于腫瘤。
研究人員還在一個(gè)已經(jīng)致瘤的乳腺和食管癌細胞系中，沉默了細胞色素氧化酶C亞基。Srinivasan說(shuō)：“我們發(fā)現，細胞變得更加具有攻擊性，從而提高了它們的惡性潛能?！?/p>
最后，該研究小組研究了來(lái)自人類(lèi)腫瘤患者的真實(shí)腫瘤，發(fā)現在大多數的缺氧區域——在腫瘤中是很常見(jiàn)的，包含有缺陷的細胞色素氧化酶。
Avadhani說(shuō)：“僅靠這一結果還不能告訴我們是否那就是腫瘤的原因或效果，但是我們的細胞系統明確地表明，線(xiàn)粒體功能障礙是腫瘤發(fā)生的一種驅動(dòng)力?！?/p>
研究人員發(fā)現，破壞線(xiàn)粒體CcO可觸發(fā)線(xiàn)粒體激活一種應激信號發(fā)送到細胞核中，類(lèi)似于“SOS”，提醒細胞出了什么錯。之前，Avadhani和他的同事曾在線(xiàn)粒體DNA缺失的細胞中，發(fā)現過(guò)有類(lèi)似的途徑被激活，這也與癌癥有關(guān)。
在這些研究結果的基礎上，Avadhani和他的實(shí)驗室成員，將檢測抑制這一線(xiàn)粒體應激信號通路的組件，是否可能是預防癌癥發(fā)展的一種策略。
Avadhani說(shuō)：“我們正在靶定信號通路，開(kāi)發(fā)許多小分子和抗體。我們希望，如果你阻斷了這個(gè)信號，細胞就不會(huì )進(jìn)入所謂的致癌模式，而是簡(jiǎn)單地死去?！?/p>
此外，他們指出，尋找細胞色素氧化酶C的缺陷，可能是癌癥篩檢的一種生物標志物。
（生物通：王英）
生物通推薦原文摘要：
Disruption of cytochrome c oxidase function induces the Warburg effect and metabolic reprogramming
Abstract: Defects in mitochondrial oxidative phosphorylation complexes, altered bioenergetics and metabolic shift are often seen in cancers. Here we show a role for the dysfunction of the electron transport chain component cytochrome c oxidase (CcO) in cancer progression. We show that genetic silencing of the CcO complex by shRNA expression and loss of CcO activity in multiple cell types from the mouse and human sources resulted in metabolic shift to glycolysis, loss of anchorage-dependent growth and acquired invasive phenotypes. Disruption of the CcO complex caused loss of transmembrane potential and induction of Ca2+/Calcineurin-mediated retrograde signaling. Propagation of this signaling includes activation of PI3-kinase, IGF1R and Akt, Ca2+-sensitive transcription factors and also TGFβ1, MMP16 and periostin, which are involved in oncogenic progression. Whole-genome expression analysis showed the upregulation of genes involved in cell signaling, extracellular matrix interactions, cell morphogenesis, cell motility and migration. The transcription profiles reveal extensive similarity to retrograde signaling initiated by partial mitochondrial DNA depletion, although distinct differences are observed in signaling induced by CcO dysfunction. The possible CcO dysfunction as a biomarker for cancer progression was supported by data showing that esophageal tumors from human patients show reduced CcO subunits IVi1 and Vb in regions that were previously shown to be the hypoxic core of the tumors. Our results show that mitochondrial electron transport chain defect initiates a retrograde signaling. These results suggest that a defect in the CcO complex can potentially induce tumor progression.
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