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熒光顯微鏡下的人類(lèi)染色體。Steffen Dietzel，CC BY-SA 3.0，https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1369763

編譯 李佳儀

編輯 魏瀟

人類(lèi)基因組由超過(guò) 60 億個(gè) DNA 堿基組成，分布在 23 對染色體中。但在過(guò)去的二十多年中，“完整的人類(lèi)基因組”一直是一個(gè)相對概念。2001 年，人類(lèi)基因組計劃（Human Genome Project, HGP）發(fā)布了第一版人類(lèi)基因組圖譜，其中存在大約 2 億個(gè)堿基缺失，占整個(gè)基因組的 8%。缺失的區域主要位于染色體的著(zhù)絲粒和端粒區域，都包含高度重復的序列；還有部分染色體的短臂，其中包括編碼核糖體的功能性基因。

如今，科學(xué)家們終于填補了我們遺傳密碼中這 8% 的空白。這個(gè)迄今最完整的人類(lèi)參考基因組被命名為 T2T-CHM13。和舊版本相比，位于染色體兩段的端粒序列，以及大多處于染色體中間、在細胞分裂過(guò)程中協(xié)調復制染色體分離的著(zhù)絲粒序列都清晰可見(jiàn)。此外，包含有大量編碼核糖體骨架基因的 5 條人類(lèi)染色體短臂也被探明。這些“新序列”的 2 億堿基中，包含了 99 個(gè)可能編碼蛋白質(zhì)的基因和近 2000 個(gè)需要進(jìn)一步研究的候選基因。除了端粒和著(zhù)絲粒等一些基因組中最復雜的區域，T2T-CHM13 還糾正了當前參考序列中的數千個(gè)結構錯誤，對現有的人類(lèi)參考基因組（GRCh38）形成了補充。

迄今最完整的人類(lèi)基因組 T2T-CHM13。來(lái)源：論文。

技術(shù)突破

令二十年前的人類(lèi)基因組圖譜出現“空白”的重要原因之一，是其中的大量重復序列。此前人類(lèi)基因組測序的方法是先將染色體 DNA 切斷成短片段，再進(jìn)行測序，然后將測序結果拼合回去。但著(zhù)絲粒、端?；蚝颂求w DNA 區域中存在大量重復序列，它們過(guò)于相似，令科學(xué)家難以區分，無(wú)法將這些碎片拼接在一起獲得正確序列。因此 2003 年 HGP 公布的人類(lèi)基因組序列并不完整，只覆蓋了約 92% 的人類(lèi)基因組。

另一個(gè)障礙是人類(lèi)細胞染色體由來(lái)自父母雙方的兩套基因組組成。當研究人員試圖組裝所有片段時(shí)，來(lái)自父親或母親的序列將會(huì )混合在一起，從而掩蓋了每個(gè)單獨基因組中的實(shí)際變異。

科學(xué)家首先找到了第二個(gè)問(wèn)題的解決方案：一種只含有父親基因組的罕見(jiàn)細胞系。該細胞系取自二十多年前從一名女性子宮切除下來(lái)的葡萄胎（hydatidiform mole）組織，是一種發(fā)育異常的人類(lèi)受精卵——與精子結合的是一個(gè)缺失母體基因組的卵子。僅擁有精子遺傳物質(zhì)的受精卵無(wú)法發(fā)育成胚胎，但精子帶來(lái)的性染色體剛好是 X 而不是 Y，這讓細胞保留了復制能力。這類(lèi)細胞的 23 對染色體中的每一對都來(lái)自父親，序列相同，剛好符合了 T2T 組織的期望。相比之下，第一版人類(lèi)基因組圖譜是由多人基因拼接而成的，結果可能產(chǎn)生錯誤和誤差。

在上世紀 HPG 開(kāi)始的時(shí)候，測序技術(shù)還無(wú)法完成對長(cháng) DNA 的準確讀取，因此科學(xué)家只能切割染色體，這也導致了高度重復序列區域無(wú)法被正確地拼合。在過(guò)去十年中，長(cháng)片段 DNA 的測序能力的提升令一次性讀取一整個(gè)染色體成為可能?，F在，測序長(cháng)度可達百萬(wàn)堿基對且準確度適中的牛津納米孔技術(shù)（Oxford Nanopore），以及測序長(cháng)度達到 2 萬(wàn)堿基對且的高度準確的 PacBio HiFi 技術(shù)，令研究人員能夠跨越重復區域測序并確保裝配的高度準確，從而成功生成完整的人類(lèi)基因組序列。

開(kāi)啟“新地圖”

T2T-CHM13 能更準確地評估遺傳變異。研究人員在臨床研究疾病的遺傳變異或遺傳多樣性時(shí)，會(huì )將測序結果與參考基因組進(jìn)行比較，而新的序列由于在“在堿基水平上非常準確”，能精確定位之前被錯誤理解的數十萬(wàn)個(gè)變異，從而極大改進(jìn)遺傳變異的識別和理解。

同時(shí)，新序列也為研究人類(lèi)染色體中的著(zhù)絲粒區域提供了幫助。在形成精子或卵子的減數分裂過(guò)程中，著(zhù)絲粒是成對染色體分離時(shí)附著(zhù)的地方。這個(gè)區域結構獨特，包含長(cháng)段重復序列，而且 DNA 和蛋白質(zhì)似乎在這一區域纏繞得格外緊湊（因此被定義為缺乏轉錄活性的異染色質(zhì)）。研究顯示，著(zhù)絲粒及其周?chē)男?DNA 序列約占整個(gè)基因組的 6.2%（約 1.9 億個(gè)堿基）。美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校（University of California, Berkeley）的研究者 Nicolas Altemose 和他的團隊使用新技術(shù)在著(zhù)絲粒內找到了一個(gè)稱(chēng)為動(dòng)粒（kinetochore）的大蛋白質(zhì)復合物，這個(gè)復合物通過(guò)固定在染色體上，促使了染色體的分裂。如果在減數分裂中這一過(guò)程出現問(wèn)題，將導致染色體異常，出現自然流產(chǎn)或先天性疾病。如果這個(gè)問(wèn)題發(fā)生在體細胞中，則會(huì )令細胞基因表達失調，進(jìn)而導致癌癥。

除此之外，該團隊還在著(zhù)絲粒和其他區域發(fā)現了出乎意料的高水平遺傳變異。他們發(fā)現，著(zhù)絲粒及其附近存在各種序列的堆疊，通常是新序列層覆蓋著(zhù)舊序列層。舊序列通常有更多的隨機突變和缺失，說(shuō)明這一段已被細胞棄用；而新序列中突變和甲基化都更少，說(shuō)明正在被使用。同時(shí)他們還發(fā)現著(zhù)絲粒內部和周?chē)鷧^域都含有大量的重復長(cháng)度片段。該重復序列是基于一個(gè)約 171 個(gè)堿基（約為繞核小體一圈的 DNA 長(cháng)度），通過(guò)重復串聯(lián)相同的結構在著(zhù)絲粒周?chē)纬闪艘粋€(gè)大的重復序列區域。

著(zhù)絲粒的另一個(gè)謎團是位置的固定性。美國加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校（University of California, Davis）的研究團隊通過(guò)對比新的參考基因組和其他已發(fā)表的著(zhù)絲粒序列，發(fā)現人類(lèi)著(zhù)絲?？赡芤矔?huì )移動(dòng)。類(lèi)似的現象之前已在其他物種中被發(fā)現。

美國加利福尼亞大學(xué)圣克魯茲分校（University of California, Santa Cruz）的研究團隊則將研究集中在衛星 DNA——一種主要分布在端粒和著(zhù)絲粒附近的長(cháng)重復序列上。研究人員表示，著(zhù)絲粒已經(jīng)被發(fā)現在各種人類(lèi)疾病中表現失調，但之前缺乏在序列水平的研究方法。通過(guò)新的參考基因組，科學(xué)家終于可以首次“逐個(gè)堿基”研究其中的衛星 DNA 序列，并真正了解它的工作原理。

未來(lái)計劃

成功補完人類(lèi)的單個(gè)基因組并不是結束。T2T-CHM13 序列來(lái)自一名歐洲白人，而且它不包含 Y 染色體。盡管 T2T 聯(lián)盟用一位美國哈佛大學(xué)生物學(xué)家捐獻的樣本將 Y 染色體序列補充了進(jìn)去，但他們仍需要從更多樣化的人群中以類(lèi)似手段獲得更多的完整基因組序列?！犊茖W(xué)》新聞稱(chēng)，T2T 聯(lián)盟計劃從不同血統的人類(lèi)個(gè)體中提取 350 個(gè)基因組，用測序結果創(chuàng )建一個(gè)新的“人類(lèi)泛基因組參考”，來(lái)尋找可能與疾病或遺傳性狀有關(guān)的染色體短臂中的變異和難讀區域，從而更全面地理解人類(lèi)多樣性。

目前，T2T 團隊已經(jīng)開(kāi)始了70 多個(gè)基因組的解密工作。T2T 聯(lián)盟的領(lǐng)導者之一、美國加利福尼亞大學(xué)圣克魯茲分校生物分子工程副教授 Benedict Paten 表示：“泛基因組學(xué)將研究人類(lèi)種群的多樣性，并確保我們得到的基因組的準確性。如果缺少這份包含復雜區域基因圖譜的跨個(gè)體研究，大量的人口基因變異將會(huì )被我們錯過(guò)?！?/span>