病毒唑藥劑
病毒唑又名利巴韋林、三氮唑核苷、
尼斯可等，是廣譜強效的抗病毒藥物，目前廣泛應用于
病毒性疾病的防治。常用劑型有注射劑、
片劑、口服液、氣霧劑等。
簡(jiǎn)介
利巴韋林
副作用少，不良反應發(fā)生率低，根據其藥理作用，應用時(shí)要注意大
劑量長(cháng)期使用本藥可引起
白細胞減少、貧血、
血清轉氨酶和
膽紅素升高。應避免盲目、超量用藥。大劑量使用本藥所引起的膽紅素增高和血紅蛋白下降，可對臨床檢驗和診斷造成干擾。
利巴韋林
基本信息
【通用名】 利巴韋林
【化學(xué)名】 1-β-D-呋喃
核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧
酰胺【拼音名】 LIBAWEILIN
【英文名】 RIBAVIRIN
【標示】CAS編碼：36791-04-5
ATC編碼：J05AB04
PubChem：5064
DrugBank：APRD00081
【結構式】見(jiàn)右圖
【分子式】 C8H12N4O5
【分子量】 244.21
【別名】病毒唑(Bingduzuo) 利巴韋林（Ribavirin），三氮唑核苷（Ribavirin），威樂(lè )星，Virazde，RBV。
適應癥
①幼兒
呼吸道合胞病毒肺炎。②甲型、乙型流感和
副流感病毒感染。③
流行性出血熱。④
單純皰疹。⑤
麻疹、腮腺炎、
水痘、帶狀皰疹等。
不良反應
本品不良反應較少，且多為可逆性。①貧血、白細胞減少。②
皮疹、腹瀉、
胃腸道出血。③
血清膽紅素升高。
注意事項
1.
孕婦禁用，對本品過(guò)敏者禁用。連用不超過(guò)7日。
2. 有嚴重貧血、
肝功能異常者慎用。
3. 對診斷的干擾：口服本品后引起血膽紅素增高者可達25%。大劑量可引起血紅蛋白下降。
4. 盡早用藥：呼吸道合胞
病毒性肺炎病初3日內給藥一般有效本品不宜用于未經(jīng)實(shí)驗室確診為
呼吸道合胞病毒感染的患者。
5. 長(cháng)期或大量用藥對肝功能、
血象有不良反應。
制劑
1.片劑：100mg。2.口服液：150mg/5ml、300mg/10ml。3.針劑：100mg/1ml。4.眼藥水：8mg/8ml。5.滴鼻液：50mg/10ml。
用法用量
1.口服
成人每次100mg～200mg，老人每次100mg～150mg，每日3次，小兒每日10mg/kg～15mg/kg，分3次服。2.肌肉注射或靜脈滴注
成人及小兒每日10mg/kg～15mg/kg，老人每日10mg/kg，分2次
肌肉注射或靜脈滴注。3.滴眼、滴鼻
每1h～2h1次，每次1滴～2滴。4.氣霧吸入
可將本品50mg～100mg的
注射劑加入10ml～20ml生理鹽水中，超聲霧化吸入，每日2次。
藥物毒理
藥理作用
利巴韋林為合成的核苷類(lèi)
抗病毒藥。體外
細胞培養試驗表明，利巴韋林對
呼吸道合胞病毒（RSV）具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥(niǎo)嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類(lèi)似物而起作用。
毒理研究
重復給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時(shí)間為4周或更長(cháng)時(shí)，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無(wú)代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（
淋巴瘤）的細胞轉化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一事實(shí)上的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時(shí)，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠
腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續5天，未見(jiàn)有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時(shí)，可導致明顯的生精管萎縮，
精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數量增加。停藥后3-6個(gè)月，生精能力部分恢復。其它幾項
毒性試驗也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時(shí)，可引起睪丸操作（生精管萎縮），未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對雄性動(dòng)物的生死能力進(jìn)行研究。不同種屬的動(dòng)物研究已證實(shí)利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚和1.0mg/kg，結果均已證實(shí)有致畸作用。
畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、
骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴重
程序隨劑量的遞增而增加。
胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠
胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無(wú)致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長(cháng)期研究結果提示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和
腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個(gè)月的初步致癌試驗并非最終結果，但這試驗證實(shí)，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10—40 mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長(cháng)期給藥有關(guān)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
國內人體生物利用度研究資料表明，
利巴韋林顆粒口服后吸收迅速，在60-90分鐘內
血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物—利巴韋林單磷酸。消除
半衰期約為24小時(shí)。利巴韋林能滯留于紅細胞內。主要由
腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
據Physician’s Desk Reference（54版）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林
單劑量和多劑量的藥動(dòng)性質(zhì)概括在表1中?？诜罄晚f林吸收迅速而完全。然而由于首過(guò)效應，絕對生物利用度平均值為64%（44%）。在單次服用200～1200mg劑量范圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t(從0時(shí)間到最后測試點(diǎn)之間的AUC)之間存在線(xiàn)性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈
曲線(xiàn)性的，單劑量在400～600mg以上時(shí)趨近于漸近線(xiàn)。
多次口服后，可以觀(guān)察到在
血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態(tài)，穩態(tài)血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥后測量的平均半衰期為298（30%）小時(shí)，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6
蛋白質(zhì)和57.4g糖類(lèi)）一同食用時(shí)，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒(méi)有足夠的數據來(lái)證實(shí)這些結果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時(shí)未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說(shuō)明。（見(jiàn)用法用量）
抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時(shí)服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會(huì )導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關(guān)性未知。[見(jiàn)表1]
表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數（N=12）
參 數 利巴韋林劑量（變異系數）
單劑量600mg 多劑量600mg每日兩次
Tmax 1.7(46)··· 3(60)
Cmaxng/ml 782(37) 3680(85)
T1/2(hr) 43.6(47） 298(30)
AUCtf··ng·h/ml 13400(48) 228000(25)
表觀(guān)分布容積（L） 2825(9)+
表觀(guān)清除率（L/hr） 38.2(40)
絕對生物利用度 64%(44)++
利巴韋林能進(jìn)入紅細胞內，并已被確認通過(guò)es—型核苷載體進(jìn)入的。實(shí)質(zhì)上這種類(lèi)型載體存在于所有類(lèi)型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與
血漿蛋白結合少。
利巴韋林有兩種
代謝途徑：（i）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經(jīng)
腎排泄?？诜?00mg14C-利巴韋林后，在336小時(shí)內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經(jīng)轉化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠
肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過(guò)
細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶—藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者中服單劑量（400mg ）的利巴韋林后，
肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數很難預測。
血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見(jiàn)注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類(lèi)為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林后，與對照組相比平均AUCtf值沒(méi)有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進(jìn)行詳細藥動(dòng)學(xué)研究。
老年患者：尚未對老年患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。
性別：在對18個(gè)男性患者及18個(gè)女性患者進(jìn)行的單劑量研究中，沒(méi)有發(fā)現明顯的性別藥動(dòng)學(xué)不同。利巴韋林為合成的核苷類(lèi)抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥(niǎo)嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類(lèi)似物而起作用。
重復給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時(shí)間為4周或更長(cháng)時(shí)，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無(wú)代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細胞轉化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時(shí)，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續5天，未見(jiàn)有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時(shí)，可導致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數量增加。停藥后3-6個(gè)月，生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時(shí)，可引起睪丸損傷（生精管萎縮），未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對雌性動(dòng)物的生殖能力進(jìn)行研究。不同種屬的動(dòng)物研究已證實(shí)利巴韋林有明顯的致畸和／或殺胚的潛在毒性。倉鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結果均已證實(shí)有致畸作用?；沃饕l(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無(wú)致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長(cháng)期研究結果提示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個(gè)月的初步致癌試驗并非最終結果，但這些試驗證實(shí)，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長(cháng)期給藥有關(guān)。
藥代動(dòng)力學(xué)
國內人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆?？诜笪昭杆?，在60-90分鐘內血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時(shí)。利巴韋林能滯留于紅細胞內。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
據Physician’s Desk Reference（54版 ）介紹，
慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動(dòng)性質(zhì)概括在表1中?？诜罄晚f林吸收迅速而完全。然而由于首過(guò)效應，絕對生物利用度平均值為64%（44）。在單次服用200～1200mg劑量范圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時(shí)間到最后測試點(diǎn)之間的AUC）之間存在線(xiàn)性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線(xiàn)性的，單劑量在400～600mg以上時(shí)趨近于漸近線(xiàn)。
多次口服后，可以觀(guān)察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態(tài)，穩態(tài)血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥后測量的平均半衰期為298（30%）小時(shí)，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質(zhì)和57.4g糖類(lèi)）一同食用時(shí)，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒(méi)有足夠的數據來(lái)證實(shí)這些結果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時(shí)未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說(shuō)明。（見(jiàn)用法與用量）
抗酸劑對利巴韋吸收的影響：服用利巴韋林的同時(shí)服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會(huì )導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關(guān)性未知。［見(jiàn)表1］
表1慢性肝炎 成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數（N=12）
┌───────────┬─────────────────────────┐
│ 參 數 │ 利巴韋林劑量（變異系數） │
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│ │單劑量600mg │多劑量600 mg每日兩次 │
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│Tmax（hr） │1.7（46） │3（60） │
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│Cmax ng/ml │782（37） │3680（85） │
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│T1/2（hr） │43.6（47） │298（30） │
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│AUCtf（ng·h/ml） │13400（48） │228000（25） │
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│表觀(guān)分布容積（L） │2825（9） │ │
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│表觀(guān)清除率（L/hr） │38.2（40） │ │
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│絕對生物利用度 │64%（44） │ │
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利巴韋林能進(jìn)入紅細胞內，并已被確認通過(guò)es-型核苷載體進(jìn)入的。實(shí)質(zhì)上這種類(lèi)型載體存在于所有類(lèi)型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經(jīng)腎排泄?？诜?00mg14C-利巴韋林后，在336小時(shí)內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經(jīng)轉化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過(guò)細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量（400mg）的利巴韋林后，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見(jiàn)注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類(lèi)為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林后，與對照組相比平均AUCtf值沒(méi)有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
兒科患者：尚未對兒科患者進(jìn)行詳細藥動(dòng)學(xué)研究。
老年患者：尚未對老年患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。
性別：在對18個(gè)男性患者及18個(gè)女性患者進(jìn)行的單劑量研究中，沒(méi)有發(fā)現明顯的性別藥動(dòng)學(xué)不同。
2010版中國藥典修訂增訂內容
利巴韋林
Libaweilin
Ribavirin
書(shū)頁(yè)號：2005年版二部－260
[修訂]
【性狀】 本品為白色或類(lèi)白色結晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。
本品在水中易溶，在
乙醇中微溶，在
乙醚或二氯甲烷中不溶。
【檢查】 酸度 取本品1g，加水50ml使溶解，加入0.2ml飽和氯化鉀
溶液，搖勻，依法測定（附錄VI H），pH值應為4.0～6.5。
【
含量測定】 照高效液相
色譜法（附錄V D）測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用磺化的苯乙烯-二乙烯苯交聯(lián)共聚物的氫型
陽(yáng)離子交換樹(shù)脂為填充劑；以水（用稀硫酸調節pH值至2.5±0.1）為流動(dòng)相；檢測
波長(cháng)為207nm。理論板數按利巴韋林峰計算不低于2000。
測定法 取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含利巴韋林50μg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄
色譜圖；另取利巴韋林對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
刪除“吸光度”檢查。
[增訂]
【檢查】 溶液的澄清度與顏色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液應澄清無(wú)色；如顯渾濁，與2號濁度標準液比較，不得更深。如顯色，與
黃色或黃綠色1號標準比色液（附錄Ⅸ A）比較，不得更深（供注射用）。
