標簽：
高血壓利尿劑β受體阻斷劑鈣拮抗劑acei健康分類(lèi)：
藥學(xué)論文趙民生（山東省濱州市中心醫院）
高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病。1993年全國高血壓人群普查結果表明，我國人群高血壓患病率為11.88%，這就意味著(zhù)我國13億人口中，患高血壓者達一億之多。而高血壓又是心、腦血管及心、腎功能衰竭等病變的主要危險因素。近年來(lái)，隨著(zhù)高血壓基礎研究和治療學(xué)等方面不斷深入，國內外諸多大規模臨床治療試驗取得的許多成果，使得降壓治療能更好地糾正和改善高血壓的各種病理生理狀態(tài)，明顯減輕靶器官損害，降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)對各種常用抗高血壓藥物的優(yōu)缺點(diǎn)有了較全面的認識。目前世界衛生組織(WHO)推薦的抗高血壓藥物有6大類(lèi)，即利尿劑、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和α受體阻斷劑。本文介紹抗高血壓藥物的合理選用。
1 利尿劑
噻嗪類(lèi)利尿劑能減輕其它降壓藥物引起的水鈉潴留，增加它們的降壓效力，還可減小左心室。上世紀70年代幾組抗高血壓藥物臨床試驗發(fā)現大劑量使用噻嗪類(lèi)，可引起糖、血脂、尿酸及降低胰島素敏感性等代謝上的副作用，故而逐漸被冷落。上世紀80年代后，歐美諸大臨床試驗如SHEP、STOP、MRC等通過(guò)應用小劑量噻嗪類(lèi)利尿劑，發(fā)現它比大劑量更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生、逆轉左室肥厚，且對糖、脂肪、電解質(zhì)代射的不良影響較小。14個(gè)大規模試驗的薈萃分析（Meta-analysis）比較發(fā)現，小劑量利尿劑降低腦血管意外發(fā)病率達42%，預防缺血性心臟病發(fā)生達14%，逆轉左室肥厚甚至比某些雙氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑要好。臨床推薦使用的劑量雙氫克尿塞為12.5～25mg/d。近年來(lái)常用的吲噠帕胺為非噻嗪類(lèi)利尿劑，兼有利尿和鈣拮抗雙重作用，通過(guò)鈣拮抗和利尿作用而發(fā)揮效應，常規劑量下其利尿作用僅為噻嗪類(lèi)的一半，鈣拮抗作用僅為硝苯地平的千分之二。因其療效確切持久且不影響糖、脂肪代謝，對心血管有利，且每日1次，服用方便，故被認為是較理想長(cháng)效抗高血壓藥物。小劑量利尿劑由于降壓溫和，療效確切，價(jià)格低廉仍被推薦為治療輕中度高血壓，老年人單純收縮性高血壓以及合并心衰的患者的一線(xiàn)基本藥物。
2 β受體阻滯劑
其作用機制為阻斷β受體，減少腎素釋放，減少心輸出量，從而降低血壓。單用一般能使收縮壓下降15～20mmHg。目前第一代的β受體阻斷劑普萘洛爾已較少使用，臨床常用的有美托洛爾、塞利洛爾、阿替洛爾和比索洛爾。比索洛爾是對β1受體具有高度選擇性的阻斷劑，每日1次，服用方便，副作用小，值得推薦。塞利洛爾也是一種長(cháng)效的β受體阻滯劑，具有直接擴血管作用，同時(shí)還兼有部分α2受體阻滯和內源性擬交感活性,其減慢心率作用較輕,對老年人及心率偏慢的高血壓患者較為合適。塞利洛爾還能擴張支氣管,降低呼吸道阻力,這可能與其部分激動(dòng)β2受體有關(guān)。β受體阻滯劑在上世紀70年代就被列為抗高血壓的一線(xiàn)藥物，同時(shí)也是心肌梗死二級預防的重要藥物。目前已有充分的臨床證據表明，β受體阻滯劑能逆轉高血壓患者左室肥厚，增加冠狀動(dòng)脈供血，可降低心腦血管的危險。非選擇性β受體阻滯劑常引起甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白下降，對血脂代謝產(chǎn)生不良影響。第三代β受體阻滯劑如比索洛爾增加了β受體的選擇性且無(wú)內在擬交感活性，現應用的卡維地洛具有α和β受體的雙重作用，這兩個(gè)新品種克服了前代的缺憾，對脂類(lèi)、糖類(lèi)無(wú)不良影響，正被認為是長(cháng)期治療高血壓安全有效的新型藥物。β受體阻滯劑一般口服用藥，從小劑量開(kāi)始，對應用時(shí)間較長(cháng)的不可突然停藥，應逐漸減量，一般在7～10天內逐步撤除，以免引起撤藥綜合征。β受體阻滯劑不宜與非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑、多巴酚丁胺類(lèi)合用。伴有支氣管哮喘、阻塞性肺氣腫、嚴重心動(dòng)過(guò)緩、重度房室傳導阻滯等不宜使用。合并心絞痛、房速、甲亢、妊娠高血壓、術(shù)前高血壓，患者如無(wú)禁忌可首選β受體阻滯劑。另外此類(lèi)藥物有致患者疲勞、心動(dòng)過(guò)緩、抑郁、睡眠障礙及性功能障礙等副作用。
3 鈣拮抗劑（CCB）
近年來(lái)，鈣拮抗劑的臨床應用與基礎研究受到國內外醫學(xué)界的廣泛關(guān)注，它已成為心血管病領(lǐng)域中應用最廣泛的藥物之一。目前用于高血壓的鈣拮抗劑可分為三類(lèi)，① 二氫吡啶類(lèi)，以硝苯地平為代表，目前第一代的短效制劑硝苯地平服用不方便，依從性差，對血壓控制不穩，有反射性心率加速，交感神經(jīng)激活，頭痛、面紅、踝部水腫等副作用，故已較少應用，臨床多使用緩釋和控釋制劑或二、三代尼群地平、非洛地平、貝尼地平、氨氯地平等；② 苯噻氮唑類(lèi)，以地爾硫卓代表；③苯烷胺類(lèi)，以維拉帕米為代表。后兩類(lèi)亦稱(chēng)非二氫吡啶類(lèi)，多用于高血壓合并冠心病和室上性心律失常的病人。諸多臨床實(shí)踐證明該類(lèi)藥物療效確切，特別是長(cháng)效鈣拮抗劑如貝尼地平、氨氯地平等降壓平穩、持久、副作用少。我國二大抗高血壓臨床試驗:上海老年人硝苯地平應用試驗（STONE）、中國老年收縮期高血壓試驗（Syst China），以及國際大規模前瞻性隨機臨床試驗HOT（高血壓理想治療試驗）都是以鈣拮抗劑為基礎藥物。我國二大抗高血壓試驗結果表明，腦卒中降低了38%，全病因病死率降低了39%，心血管病死率降低了39%，致死性腦卒中降低了58%，這與歐洲老年人收縮期高血壓試驗（Syst-Eur）結果相似。1995年美國Pasty和Furberg等關(guān)于短效鈣拮抗劑增加冠心病死亡率和心肌梗死危險率的報告引發(fā)了一場(chǎng)有關(guān)鈣拮抗劑的爭論，1997年1月美國FDA又對使用鈣拮抗劑提出了警告。至1998年前兩派形成了比較一致的看法:即鈣拮抗劑即使存在安全問(wèn)題，也主要是短效制劑而非長(cháng)效鈣拮抗劑。近幾年許多研究及臨床試驗表明，長(cháng)效和緩釋制劑能產(chǎn)生相對平穩和持久的降壓效果，可降低心血管事件的發(fā)生，目前看來(lái)，只有大型、前瞻性對照研究才能證實(shí)鈣拮抗劑究竟對冠心病有無(wú)保護功能。多數學(xué)者主張對心肌梗死患者應用鈣拮抗劑應持審慎態(tài)度，急性心肌梗死早期更應慎重。
4 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）
1977年首次人工合成，迄今為止投入臨床的有20多個(gè)品種，已被公認為一線(xiàn)高血壓藥物之一。ACEI與血管緊張素Ⅰ轉化酶結合，從而抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)生成，導致緩激肽分解減慢，結果血管舒張，血壓下降。大多新型的如苯那普利、賴(lài)諾普利、雷米普利、西拉普利、福辛普利等均可每日一次服藥。ACEI具有較強的降壓作用，能逆轉血管壁、心臟的不良重塑，并能改善胰島素抵抗對糖、脂肪代謝地不良作用，能給多種高血壓相關(guān)的并發(fā)癥如心力衰竭、腎臟病變帶來(lái)益處。臨床應用發(fā)現，大劑量卡托普利（>300mg/d）可引起大量蛋白尿，小劑量不但不引起蛋白尿，還能減少尿蛋白，因此主張小劑量應用6.25～12.5mg/d，漸增至25mg/d。單用療效不佳時(shí)可以和利尿劑、鈣拮抗劑合用。ACEI不易與非甾體類(lèi)抗炎藥物，β受體阻滯合用。因其損害母嬰腎臟，增加胎兒死亡，故而妊娠高血壓忌用，對血容量減少，重度主動(dòng)脈瓣、二尖瓣狹窄，原因不明的嚴重腎功能不全者慎用或不用。ACEI常見(jiàn)副作用有咳嗽，少數有皮疹和血管神經(jīng)性水腫。近年來(lái)國內外諸多臨床試驗已證實(shí)ACEI在心血管病，尤其高血壓、心力衰竭、心肌梗死后左室功能減退的治療等方面療效確切，并能給患者帶來(lái)額外的益處。
5 α受體阻滯劑
α受體阻斷劑可選擇性阻滯血管平滑肌突觸后膜α1受體，舒張小動(dòng)脈和靜脈，心輸出量基本不受影響，可以降低甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，從而改善血脂，并對糖代謝無(wú)不良影響，對伴有高脂血癥和糖耐量異常者有利，還可提高胰島素敏感性。但在第一次使用時(shí)容易引起直立性低血壓，甚至暈厥，臨床應用時(shí)要有足夠的認識，應從小劑量開(kāi)始，建議睡前給予首劑和增加劑量，以減少直立性低血壓的發(fā)生。常用藥物有哌唑嗪、烏拉地爾、特拉唑嗪、四南唑嗪（terazosion）、多沙唑嗪（doxazo-sion）等。此類(lèi)藥物可緩解前列腺肥大引起的癥狀，因此前列腺肥大的老年人可考慮首選。
6 血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑（AT）
上世紀90年代出現的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是一類(lèi)新型抗高血壓藥物。血管緊張素Ⅱ受體分為AT1、AT2兩種，其中AT1分布于血管、心臟、腎臟、大腦、腎上腺皮質(zhì)激素，AngⅡ主要作用于此類(lèi)受體，使血管收縮，交感神經(jīng)系統興奮性增加，導致血壓升高。AngⅡ受體拮抗劑就是與AngⅡ競爭性爭奪AT1。第一個(gè)較成熟的AngⅡ受體拮抗劑洛沙坦（50-100mg/d）與依那普利、阿替洛爾、非洛地平緩釋片對輕、中度高血壓病人降壓幅度相同，試驗顯示病人對洛沙坦耐受性良好，不受劑量、年齡、種族影響。對腎功能正?；虿蝗∪?，伴或不伴非胰島素依賴(lài)性糖尿病的老年人，洛沙坦還有減少蛋白尿的作用。由于洛沙坦對ACE無(wú)抑制作用，因此不會(huì )提高緩激肽水平，而緩激肽與ACE抑制引起的咳嗽有關(guān)。1995年美國FDA批準蘆沙坦（Losartan）用于臨床，現有資料顯示AngⅡ受體拮抗劑是一類(lèi)療效良好的抗高血壓藥物。目前用于臨床和試驗的AngⅡ受體拮抗劑有10余種，其作用環(huán)節決定了對RAS抑制完全，療效穩定，耐受性好，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，單獨或與其它降壓藥物聯(lián)合治療輕中度高血壓病療效顯著(zhù)，并能改善血糖和血脂代謝，對靶器官損害有良好的保護和逆轉作用。目前國內應用較多的是氯沙坦、纈沙坦，其次是伊貝沙坦和替米沙坦。它有望成為治療心血管病和腎臟病的一類(lèi)重要藥物。
7 合理選用抗高血壓藥物
凡能有效控制血壓并適宜長(cháng)期治療的藥物就是合理的選擇，包括不引起明顯的副作用，不影響生活質(zhì)量等。①合并由心力衰竭者，宜選擇ACEI、利尿劑；②老年人收縮期高血壓者，宜選擇利尿劑、長(cháng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑。③合并糖尿病、蛋白尿或輕、中度腎功能不全（非腎血管性），可選用ACEI。④心肌梗死后的患者，可選擇無(wú)內在擬交感作用的β受體阻滯劑或ACEI（尤其是伴收縮功能不全者）。對穩定型心絞痛患者可選用鈣通道阻滯劑。⑤對伴有脂質(zhì)代謝異常的患者可選用α1受體阻滯劑、ACEI和鈣通道阻滯劑，不宜用β受體阻滯劑或利尿劑。⑥伴妊娠者，不宜用ACEI、血管緊張素II受體阻滯劑；可選用甲基多巴、硝苯地平緩釋或控釋片等。⑦對合并支氣管哮喘、抑郁癥、糖尿病患者不用β受體阻滯劑；痛風(fēng)患者不宜用利尿劑；合并心臟起搏傳導障礙者不宜用β受體阻滯劑及非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑。
8 應用原則和聯(lián)合用藥
應用原則，①對1、2級高血壓，任何藥物開(kāi)始治療時(shí)應從小劑量開(kāi)始，以減少副作用。②盡量應用每日一次，作用持續24小時(shí)的長(cháng)效藥物。③合理選擇聯(lián)合用藥以達到最大的降壓效應、最少的副作用，一般情況下寧可聯(lián)合應用非同類(lèi)的第二個(gè)藥物，而不增加第一藥物的劑量。④降壓目標為降至正?；颉袄硐搿彼?。即對于中、青年患者或合并糖尿病的患者，血壓降至135/85mmHg或正常范圍內；對≥60歲的老年患者將血壓降至140/90mmHg以下。⑤貴在堅持服藥。
單用一種藥物治療高血壓其有效率即使在輕度原發(fā)性高血壓人也僅有50-70%，雖然加大劑量可提高療效，但同時(shí)也增加了不良反應的發(fā)生率。臨床上為了增加療效，減少不良反應通常采用聯(lián)合藥物療法來(lái)治療高血壓，試驗證明聯(lián)合用藥十分有效。聯(lián)合用藥充分增加降壓效應約比單藥治療大2倍，因此可依據病人的血壓及合并癥不同情況合理地選擇聯(lián)合方案。推薦的聯(lián)合方案如下：①利尿劑＋ACEI或AT；②利尿劑＋β受體阻斷劑或α受體阻斷劑；③鈣拮抗劑＋ACEI；④鈣拮抗劑＋α受體阻斷劑；⑤二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑＋非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑；⑥二氫吡啶類(lèi)＋β受體阻斷劑；⑦鈣拮抗劑＋ACEI＋利尿劑；⑧ACEI＋鈣拮抗劑＋利尿劑＋α受體阻斷劑?？赡懿贿m當的聯(lián)合如下：①二氫吡啶類(lèi)＋利尿劑；②β受體阻斷劑＋非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑；③β受體阻斷劑＋ACEI。
