補充雌激素或可延長(cháng)晚期肺癌女性生存期？
在肺癌治療漫長(cháng)的探索中，科學(xué)人員發(fā)現女性肺癌患者的生存情況通常好于男性，經(jīng)過(guò)學(xué)者的假設研究發(fā)現這可能與雌激素的作用有密切關(guān)系，因此專(zhuān)家開(kāi)始研究用雌性激素或孕激素治療是否可延長(cháng)肺癌生存期相關(guān)實(shí)驗。
來(lái)自來(lái)自哥倫比亞大學(xué)內科和外科醫學(xué)院以及歐文醫學(xué)中心的研究人員在III期或IV期非小細胞肺癌女性中進(jìn)行了一項回顧性隊列研究，研究結果表明，III-IV期非小細胞肺癌女性患者在癌癥診斷前6個(gè)月使用雌激素單藥治療與癌癥特異性生存和總生存期顯著(zhù)改善相關(guān)。該研究發(fā)表在Lung Cancer雜志。
研究人員從SEER-Medicare數據庫中，識別了6958名年齡≥65歲的III期或IV期非小細胞肺癌女性患者，其中283名使用了雌激素單藥治療，剩下的6675名則沒(méi)有。這里使用雌激素的定位為：在非小細胞肺癌診斷前6個(gè)月至少使用一種雌激素，但沒(méi)有使用任何孕激素。
Kaplan-Meier分析發(fā)現，使用雌激素組患者的中位總生存期是8.2個(gè)月，長(cháng)于沒(méi)有使用雌激素組的6.2個(gè)月。
圖1：總人群和傾向評分匹配亞組人群的OS的Kaplan-Meier分析結果
研究人員還使用多變量Cox回歸模型進(jìn)行了探索性分析，發(fā)現聯(lián)合使用雌激素和孕激素能夠顯著(zhù)延長(cháng)OS，但對癌癥特異性生存沒(méi)有影響。
但來(lái)自美國Karmanos癌癥研究所Ann G.Schwartz教授表示：激素應用和肺癌預后之間的關(guān)系十分復雜，因為多年來(lái)的研究結果并不一致。關(guān)于男性和女性肺癌病人生存期的不同還有不少內容需要研究，激素應用可能是生存期的不同的原因之一。對肺癌預后影響最大的就是早期發(fā)現，早期治療。
聯(lián)合化療可改善EGFR突變豐度低患者總生存
在臨床實(shí)踐中，有20%-30%的EGFR陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者對EGFR靶向藥不能起到很好的作用，或耐藥期很短。有研究提示，EGFR突變的豐度對于治療結果有影響，如何提高EGFR靶向藥對低豐度這部分患者的療效，延長(cháng)他們的耐藥期和總生存期呢？
河南省腫瘤醫院馬智勇教授等研究發(fā)現，與單用EGFR靶向藥相比，EGFR靶向藥聯(lián)合化療可顯著(zhù)改善EGFR突變豐度低的晚期非小細胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。雖然聯(lián)合治療會(huì )增加不良反應發(fā)生率，但所有不良反應都在預期之內且可以耐受。該研究發(fā)表在Lung Cancer雜志上。
研究人員將76名EGFR突變豐度低的晚期非小細胞肺癌患者（其中25名為19外顯子突變，52名為21外顯子突變）分為兩組。一組是聯(lián)合治療組，一組是靶向單藥治療組。聯(lián)合治療組患者在化療結束后，每日繼續使用EGFR靶向藥。單藥治療組只接受EGFR靶向治療。
聯(lián)合治療組患者的客觀(guān)緩解率為55.9%
單藥治療組患者的客觀(guān)緩解率為40.5%
聯(lián)合治療組患者的疾病控制率為88.2%
單藥治療組患者的疾病控制率為76.2%
聯(lián)合治療組患者的中位PFS為7.9個(gè)月
單藥治療組患者的中位PFS為5.9個(gè)月
聯(lián)合治療組患者的中位OS為25.8 個(gè)月
單藥治療組患者的中位OS為18.9個(gè)月
四組數據對比，發(fā)現不管是在哪組數據上，聯(lián)合治療組的患者生存數據都要優(yōu)于單藥靶向治療，尤其是總生存期，拉開(kāi)了較大的差距。但是，聯(lián)合治療組的惡心、嘔吐和疲勞發(fā)生率也顯著(zhù)高于單藥治療組。對于血液學(xué)不良事件，聯(lián)合治療組的中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥也明顯高于單藥治療組。
研究人員表示，該研究為EGFR突變豐度低的晚期非小細胞肺癌患者提供了一種更為有效的治療選擇。不過(guò)，尚需大規模、隨機、對照、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗證該結果。
IDO1/PD –L1共同表達或為肺鱗癌患者免疫治療重要靶點(diǎn)
來(lái)自日本九州大學(xué)的Kazuki Takada等在Lung Cancer上發(fā)表的一項研究表明，IDO1表達（吲哚胺2,3-雙加氧酶1）與PD-L1表達（程序細胞死亡配體）密切相關(guān)，而且兩者共同表達可能是肺鱗癌免疫治療的重要靶點(diǎn)。
小貼士：
IDO1是一種催化細胞生存必需的氨基酸色氨酸循犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶。在正常組織中，IDO1在胎盤(pán)和肺的內皮細胞、女性生殖道的上皮細胞和炎癥性病變中表達；在腫瘤微環(huán)境中，抗原呈遞細胞（如樹(shù)突狀細胞、巨噬細胞）以及暴露于干擾素-γ和其他促炎刺激的腫瘤細胞，也會(huì )表達IDO1。
IDO1在免疫耐受中起重要作用。它誘導細胞毒性T細胞的功能障礙和凋亡，將幼稚型T細胞轉化為調節性T細胞，通過(guò)消耗色氨酸和生成犬尿氨酸來(lái)?yè)p傷自然殺傷T細胞的功能，導致癌癥免疫抑制狀態(tài)。
Fisher’s精確試驗顯示，所有高PD-L1表達（PD-L1 ≥50%）的患者IDO1均為陽(yáng)性；其中80.2%的PD-L1表達陰性（PD-L1<1%）患者的IDO1表達陽(yáng)性。
Kaplan–Meier曲線(xiàn)分析顯示，切除術(shù)后IDO1表達陰性和陽(yáng)性患者之間的OS無(wú)顯著(zhù)差異，但PD-L1表達者較未表達者的OS明顯更短，IDO1/PD –L1共同表達者也較無(wú)共同表達者的OS明顯更短。
研究者還分析了IDO1/PD –L1共同表達與Ki-67標記指數之間的關(guān)聯(lián)，后者是用于評價(jià)腫瘤細胞增殖能力的指標。結果發(fā)現，IDO1/PD –L1共同表達者的Ki-67標記指數為25.2，明顯高于非共同表達者的15.2。
由于腫瘤區域內IDO1和PD-L1免疫反應性存在異質(zhì)性，而局部腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）密度會(huì )在很大程度上影響IDO1和PD-L1表達水平的差異。因此，研究人員通過(guò)CD3、CD4和CD8免疫組化染色，分析了IDO1/PD –L1共同表達與TIL之間的關(guān)系。
結果發(fā)現，IDO1陰性和PD-L1陰性患者的淋巴細胞浸潤水平較低，而IDO1陽(yáng)性和PD-L1陽(yáng)性患者的淋巴細胞浸潤水平相對較高。而且，IDO1/PD –L1共同表達也與高CD3、CD4和CD8高表達顯著(zhù)相關(guān)。
因此，IDO1是一種潛在的免疫治療靶點(diǎn)，而IDO1抑制劑和抗PD-1/PD-L1藥物聯(lián)合治療可能是一種有效的治療選擇。闡明在NSCLC中與IDO1/PD-L1共同表達相關(guān)的臨床和病理特征可能為聯(lián)合治療提供有效策略。不過(guò)到底療效如何，還需更多臨床試驗來(lái)闡明。
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