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“神藥”二甲雙胍抗癌已被證實(shí),到底有多神?

在醫學(xué)界有幾個(gè)當之無(wú)愧的的神藥,以極低的價(jià)格、豐富的使用途徑和不錯的療效榮獲“神藥”這一稱(chēng)呼,其中就包括大名鼎鼎的“神藥”——二甲雙胍。
 
作為“神藥”之一的二甲雙胍,除了能降血糖,二甲雙胍還能夠改善血脂代謝、減少心血管并發(fā)癥發(fā)生幾率、減少炎癥,甚至還有抗衰老和抗腫瘤的作用,自然是當得起“神藥”的稱(chēng)號。
 

肺癌:生存期高達31個(gè)月

最近,發(fā)表在《美國醫學(xué)會(huì )腫瘤學(xué)雜志》(JAMA Oncology)上的一項研究證實(shí)了二甲雙胍聯(lián)合TKI抑制劑用于139名EGFR突變肺癌患者的治療效果。
 
實(shí)驗組接受EGFR-TKI(厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼)+二甲雙胍治療,對照組僅接受EGFR-TKI治療。
 
二甲雙胍聯(lián)合用藥組在各個(gè)評價(jià)指標上均取得了大勝。首先在無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)上,二甲雙胍組達到了13.3個(gè)月,顯著(zhù)優(yōu)于對照組的9.9個(gè)月,并且將疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了40%;
 
其次在客觀(guān)響應率(ORR)上,二甲雙胍組和對照組分別為71.0%和54.3%;二甲雙胍組的患者的總生存期(OS)達到了31.3個(gè)月,對照組患者的OS僅有17.5個(gè)月,二甲雙胍將患者OS延長(cháng)了一年多之久。
 

(實(shí)驗組與對照組在PFS、OS比較)

另外在副作用方面,治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率和嚴重程度上兩組沒(méi)有差別,這證明二甲雙胍作為肺癌聯(lián)合治療藥物,對提高臨床療效延長(cháng)患者生存很有意義,值得我們對它有所期待。
 
腸癌:總生存時(shí)間延長(cháng)37.8個(gè)月

國內一研究團隊在著(zhù)名期刊PNAS上發(fā)表重要研究成果,研究人員分析了數千名晚期結直腸癌患者的治療數據發(fā)現,二甲雙胍在攜帶KRAS突變的轉移性結直腸癌患者身上表現出的抗癌活性非常強大。
 



該研究表明,對于接受標準抗腫瘤治療的合并糖尿病的KRAS突變型結直腸癌患者,服用二甲雙胍的中位生存時(shí)間比服用其他降糖藥物延長(cháng) 37.8 個(gè)月;

中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(cháng)8.1個(gè)月,為KRAS突變的結直腸癌患者受益于二甲雙胍治療提供了依據。

 
食管鱗癌:增強抗腫瘤能力

一篇發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上的研究,帶來(lái)了二甲雙胍提高免疫治療效果的最新成果,是目前全球范圍內第一個(gè)使用二甲雙胍治療食管鱗癌的臨床研究數據。
 

研究發(fā)現,二甲雙胍可以使腫瘤免疫微環(huán)境往抗癌方向重新編程,增加了腫瘤中CD8+細胞毒性T細胞的比例。
 
如果從腫瘤免疫微環(huán)境總體上看的話(huà),二甲雙胍治療組45%的患者在治療后,腫瘤免疫微環(huán)境往積極的方向發(fā)展,而安慰劑對照組這一比例只有8%。
 

此外,體外研究還發(fā)現,二甲雙胍增強了巨噬細胞吞噬食管鱗癌細胞的能力。
 
總的來(lái)說(shuō),低劑量二甲雙胍激活了腫瘤的免疫微環(huán)境,增強人體自身的抗腫瘤能力,如果進(jìn)一步與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用的話(huà),或許會(huì )有更好的效果。
 
胰腺癌:提高生存率,抑制轉移

2020 年 7 月 31 日,中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫學(xué)院的趙玉沛院士、吳晨教授、林東昕院士團隊在 Protein & Cell 上在線(xiàn)發(fā)表了題為 Metformin inhibits pancreatic cancer metastasis caused by SMAD4 deficiency and consequent HNF4G upregulation 的研究成果。

研究發(fā)現二甲雙胍可抑制由 SMAD4 缺乏和 HNF4G 上調介導的胰腺癌轉移。
 

值得一提的是,為了研究二甲雙胍對胰腺癌的療效,作者還招募了139名同時(shí)患有Ⅱ型糖尿病的患者,這些患者在診斷為胰腺癌之前便在服用二甲雙胍或其他藥物。

結果發(fā)現二甲雙胍治療可抑制SMAD4缺陷胰腺癌患者的腫瘤進(jìn)展,并提高患者生存率,但對于SMAD4正常的患者并沒(méi)有顯著(zhù)作用。
 

總的來(lái)說(shuō),這些結果表明二甲雙胍是一種針對HNF4G治療SMAD4缺陷胰腺癌的有效治療藥物。

 
前列腺癌:開(kāi)辟新戰線(xiàn),控制高表達

2020年7 月 2 日,中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所秦駿課題組、重慶軍醫大學(xué)大坪醫院江軍課題組、南京醫科大學(xué)王曉明課題組合作在Cancer Cell發(fā)文報道二甲雙胍可抑制 EZH2 高表達前列腺癌的進(jìn)展 。


多項研究表明二甲雙胍對多種癌癥都有很強的保護作用,那作為“神藥”,二甲雙胍是怎么發(fā)揮抗腫瘤作用的呢?
 
神藥“二甲雙胍”,讓癌癥無(wú)處遁形

癌癥的發(fā)生需要很多步驟,高血糖癥可能會(huì )調節其中的一些進(jìn)程。作為降血糖藥物,二甲雙胍可以通過(guò)胰島素依賴(lài)性的(間接)和非胰島素依賴(lài)性的(直接)途徑發(fā)揮作用。
 


1.激活蛋白激酶影響癌細胞代謝

二甲雙胍通過(guò)激活蛋白激酶(AMPK)調節體內的高血糖。而AMPK的激活會(huì )直接影響癌細胞的代謝,如通過(guò)抑制有絲分裂抑制細胞分裂,進(jìn)而抑制細胞增殖;

抑制脂肪酶,導致癌細胞脂肪酸利用率降低;降低促炎細胞因子水平等。
 
2. 抑制雷帕霉素靶蛋白,影響腫瘤進(jìn)展

在癌癥中,作為細胞生長(cháng)和增殖的重要調節因子的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)會(huì )過(guò)度活化,同時(shí)影響腫瘤進(jìn)展以及對藥物治療的抵抗力,導致預后更差。

二甲雙胍激活的AMPK可以通過(guò)下調特異性蛋白轉錄因子和降低胰島素樣生長(cháng)因子的水平抑制mTOR通路。
 
3.抑制胰島素和IGF-1,增強抗癌特性

胰島素是一種生長(cháng)因子,胰島素水平的升高獨立地與許多癌癥相關(guān)。胰島素可能通過(guò)胰島素樣生長(cháng)因子-1 (IGF-1)受體發(fā)揮促有絲分裂作用。

有證據表明二甲雙胍可通過(guò)降低胰島素和IGF-1的水平來(lái)顯示抗癌特性。
 
4.激活瘦素和脂聯(lián)素,發(fā)揮抑癌作用

瘦素和脂聯(lián)素是兩種脂肪因子,具有相反的分子作用。血清瘦素的升高與腫瘤生長(cháng)、轉移的增加有關(guān),脂聯(lián)素對癌癥發(fā)展有一定抑制作用。

二甲雙胍可以抑制瘦素產(chǎn)生并刺激脂聯(lián)素產(chǎn)生,從而達到抗癌的目的。
 
通過(guò)上面的信息,我們可以知道:二甲雙胍在抗癌或輔助抗癌方面確實(shí)有顯著(zhù)療效,但數據只是基于小部分臨床試驗的結果,目前還需要更大規模的研究來(lái)實(shí)錘效果。
 
隨著(zhù)醫學(xué)發(fā)展,我們相信作為有著(zhù)63年服役年齡的“神藥”二甲雙胍,在癌癥免疫治療領(lǐng)域也慢慢煥發(fā)了新的生機;

或許在不久的將來(lái),二甲雙胍也會(huì )憑借較低的價(jià)格和不錯的輔助效果成為抗癌治療大家族中的一員。

而隨著(zhù)越來(lái)越多的藥物加入抗癌治療,一定會(huì )幫助更多的癌癥患者戰勝病魔,重獲健康。


 

參考文獻:

[1].Xie J, Xia L, Xiang W, et al. Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020.

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