免疫治療
在抗程序性死亡分子1及其配體(PD-1/PD-L1和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)等抗體出現后，癌癥的免疫治療領(lǐng)域有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。不同于傳統的靶向治療方法，其治療的標靶是患者自身的免疫系統而不是直接針對腫瘤，通過(guò)重新激活患者的免疫細胞來(lái)對抗腫瘤。這一理論從癌癥免疫療法的臨床試驗中得到了令人鼓舞的結果，其廣闊的發(fā)展前景為腫瘤治療提供了更多選擇，預示著(zhù)癌癥研究及治療中的一個(gè)新的篇章已經(jīng)開(kāi)啟。
在2013年12月20日出版的權威醫學(xué)期刊Science雜志上，癌癥的免疫治療被評選為2013年度最重要的10大科學(xué)突破名單的榜首。這一學(xué)術(shù)熱點(diǎn)毫無(wú)懸念地成為了本次
會(huì )議的重要話(huà)題之一。
現場(chǎng)辯論
本次大會(huì )關(guān)于“免疫治療”的主題以提問(wèn)的形式引出“免疫治療能成為
NSCLC的一線(xiàn)治療方案嗎(Is immunotherapy a first-line treatment for NSCLC)”?
正方辯論專(zhuān)家為法國的索里亞(Soria)教授，他從免疫治療的機制開(kāi)始闡述，之后條理清晰地引用了現有研究數據，與非選擇性人群中化療數據進(jìn)行了橫向比較，指出了化療的局限性，提出了免疫療法的幾大優(yōu)勢：可以在不同病理類(lèi)型患者中獲益、獲益的持久性、良好的安全性特征等，展現了令人興奮的前景。演講以“相信免疫治療的力量!(Believe in the power of immunotherapy !)”結尾。
反方辯論專(zhuān)家為澳大利亞的伯恩(Byrne)教授，他從目前NSCLC一線(xiàn)治療的基石開(kāi)始闡述，表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)對于活性突變患者的療效及化療對于非選擇性人群的療效均在多個(gè)大規模前瞻性的臨床研究中得到驗證，為臨床治療選擇提供了高級別的循證醫學(xué)證據;盡管目前免疫治療的研究正在如火如荼地開(kāi)展，但現有可獲得的研究數據仍主要局限于后線(xiàn)治療;尚無(wú)明確的生物標志物來(lái)篩選最大獲益的患者等。演講以“我們的困惑：選擇太多、最佳難定(Our Dilemma: so much to choose from but which one and for which patient ?!)”結尾。
投票環(huán)節收集了會(huì )場(chǎng)中約500位專(zhuān)家的反饋，現場(chǎng)顯示的結果充分體現了醫學(xué)的“藝術(shù)性”——大膽探索、謹慎選擇。84.2%的專(zhuān)家認可抗PD-1/PD-L1治療在二線(xiàn)晚期NSCLC患者中的療效與單藥化療相比具有可比性甚至更優(yōu);78.7%的專(zhuān)家認可免疫治療良好的安全性特征;77.7%的專(zhuān)家會(huì )考慮在晚期一線(xiàn)腫瘤驅動(dòng)基因陰性的NSCLC患者中進(jìn)行抗PD-1/PD-L1治療與標準化療頭對頭比較的臨床研究，但69.2%的專(zhuān)家對在晚期一線(xiàn)腫瘤驅動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者中進(jìn)行抗PD-1/PD-L1治療與TKI頭對頭比較的臨床研究持審慎態(tài)度。
展望
①哪種患者更能從免疫治療中獲益?盡管幾乎所有研究都進(jìn)行了探索性的生物標志物分析，但尚無(wú)任何一種檢測方法和評判標準被確認為療效預測的生物標志物。從藥物作用機制角度，PD-L1更有潛力成為免疫治療的療效預測生物標志物，目前的檢測方法集中在免疫組化(IHC)為基礎的蛋白表達水平檢測，但何種檢測平臺，切點(diǎn)(cut-off)值的選擇需進(jìn)一步確認。
②對傳統評判標準的挑戰：不同于傳統抗腫瘤藥物，起始免疫治療階段，患者腫瘤病灶有可能出現暫時(shí)性的增大，這對目前基于緩解的RECIST標準是很大的挑戰，更適合的療效評估標準需要進(jìn)一步探索。
③免疫治療在哪種患者中的應用前景更廣闊?Ⅲ期CA209-017研究結果顯示，nivolumab在二線(xiàn)肺鱗癌患者中，較標準多西他賽單藥化療的中位OS提高了3.2個(gè)月 (9.2個(gè)月對6.0個(gè)月，P=0.00025)，這對于治療選擇相當有限的肺鱗癌患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑會(huì )是巨大的福音。
個(gè)體化EGFR-TKI治療
以EGFR-TKI為代表的肺癌靶向治療藥物的問(wèn)世曾給我們帶來(lái)驚喜，我們甚至開(kāi)始憧憬化療時(shí)代的終結，但是隨著(zhù)臨床應用的不斷增加，新靶點(diǎn)的不斷涌現，這類(lèi)藥物臨床應用的困惑也逐漸顯現。越來(lái)越多的學(xué)者提出個(gè)體化的靶向治療。本次
會(huì )議中除了本院的兩項研究之外，還有一些值得關(guān)注的關(guān)于第2代和第3代EGFR-TKI對肺癌患者療效、副作用以及如何選擇這些藥物的研究。
西班牙帕茲-阿雷斯(Paz-Ares)教授報告了ARCHER1009研究。該研究比較了dacomitinib和厄洛替尼對晚期NSCLC的療效。這項隨機對照研究結果顯示：在所有EGFR基因突變患者中，dacomitinib和厄洛替尼治療組的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期分別為11.1個(gè)月和10.0個(gè)月;在EGFR 19 或21外顯子突變患者中，dacomitinib和厄洛替尼治療組的PFS期分別為14.6個(gè)月和9.6個(gè)月。美國拉馬林加姆(Ramalingam)教授展示了第3代EGFR-TKI藥物AZD9291 的一項隨機Ⅲ期臨床研究。該研究于2014年11月啟動(dòng)，旨在比較AZD9291和第2代EGFR-TKI 藥物(吉非替尼或厄洛替尼)在初治晚期NSCLC中的療效和副作用的差異。吳一龍教授展示了一項AZD9291對比二線(xiàn)化療治療EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC的多中心隨機Ⅲ期臨床研究。這些還在進(jìn)行中的Ⅲ期研究結果值得我們期待。專(zhuān)家們表示，第2代、第3代EGFR-TKI治療藥物如何選擇，是否可能在一線(xiàn)治療中應用第3代EGFR-TKI是未來(lái)研究需要回答的問(wèn)題。
美國克里斯(Kris)教授就EGFR-TKI用于NSCLC的術(shù)后輔助治療進(jìn)行了討論。由于靶向藥物在
乳腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤的輔助治療中均顯示了較好的臨床獲益，因此，盡管目前還沒(méi)有數據支持EGFR-TKI用于NSCLC輔助治療，但其是否可以用于NSCLC輔助治療仍然值得進(jìn)一步探索。
BRAF驅動(dòng)基因突變的治療
大約1%～3%的肺癌存在BRAF驅動(dòng)基因突變，這類(lèi)患者的治療是大家關(guān)心的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。既往研究顯示，vemurafenib在V600E患者中的客觀(guān)緩解率(ORR)為42%(VE-BASKET研究)，dabrafenib的ORR為32%(BRF113928研究)。本次
會(huì )議高奇(Gautschi)教授報告，其于2014年12月31日注冊了關(guān)于BRAF驅動(dòng)基因突變治療的國際多中心臨床研究。該研究納入NSCLC患者39例，86%的患者接受過(guò)含鉑方案化療，80%患者為Ⅳ期肺癌，83%的患者存在BRAF基因V600E突變，17%存在其他類(lèi)型BRAF基因突變，1例患者同時(shí)存在KRAS V12 突變。Vemurafenib治療29例，dabrafenib治療9例，索拉非尼治療1例。有5例患者一線(xiàn)接受了BRAF抑制劑治療。在所有患者中，ORR為53%，疾病控制率(DCR)為85%;在V600E患者中，ORR為54%，DCR為96%。BRAF抑制劑治療的PFS期為20周，OS期為43周。該研究結果顯示了BRAF抑制劑可以改善BRAF基因V600E突變患者的預后。由于目前還沒(méi)有大樣本的研究結果，未來(lái)的研究值得期待。
小結
在本次會(huì )議中，免疫治療和靶向治療仍然是目前肺癌研究的焦點(diǎn)話(huà)題，最近發(fā)表在細Cell雜志上的來(lái)自M.D.安德森癌癥中心的研究提出，免疫治療和靶向治療相結合的治療方式有可能取得更好的療效。我們非常期待在不久的將來(lái)可以迎來(lái)免疫治療和靶向治療相結合的新治療模式。
