最近由于作者換了新工作，所以公眾號停更了一段時(shí)間，在此表示抱歉！不過(guò)盡管寫(xiě)公眾號的時(shí)間少了，但是我的學(xué)習時(shí)間還是沒(méi)有落下。今天就帶來(lái)一篇長(cháng)文，總結一下過(guò)去一個(gè)月夜讀的成果——合成生物的投資機會(huì )。生物科技 (biotech) 沒(méi)有 “元宇宙”“第三代互聯(lián)網(wǎng)” 這些當下最熱的科技概念獲得的關(guān)注多，但是生物和生物技術(shù)又和我們的日常生活、健康以及環(huán)境息息相關(guān)。今天人類(lèi)社會(huì )面臨的癱瘓不是由機器造成的，而是生物性的問(wèn)題 - 病毒引起的。著(zhù)手解決地球生態(tài)保護問(wèn)題（Ecology) 以及可持續發(fā)展問(wèn)題(Sustainability)，很多行業(yè)都會(huì )通過(guò)生物技術(shù)和太陽(yáng)能來(lái)革新。更多理解生物會(huì )讓我們有一個(gè)全新的視角看待這個(gè)世界，讓我們更熱愛(ài)生命和地球。Software will continue to eat the world, but new waves of biotechnologiesand solar energy will reshape the world.
軟件會(huì )繼續蠶食世界，但是新浪潮的生物技術(shù)和太陽(yáng)能會(huì )重塑世界。
1.合成生物學(xué)是什么？
合成生物學(xué)是一門(mén)綜合的研究領(lǐng)域，意在以傳統生物學(xué)獲得的知識與材料為基礎，利用系統生物學(xué)的手段對其加以定量的解析，在工程學(xué)以及計算機的指導下設計新的生物系統或對原有生物系統進(jìn)行深度改造。合成生物學(xué)本質(zhì)是一門(mén)工程學(xué)科。主要通過(guò)利用DNA等生命基本的「樂(lè )高積木」對生命進(jìn)行編程。
2020年諾貝爾化學(xué)獎獲得者珍妮佛和她的團隊基于細菌體內一段名為“CRISPR”的DNA序列，于2012年發(fā)明出了CRISPR基因編輯技術(shù)，這項技術(shù)讓基因編輯的成功率大大降低，成本大幅下降，讓人類(lèi)第一次真正擁有了參破天機的能力。不過(guò)也正因為CRISPR技術(shù)十分強大，其在植物、動(dòng)物、人體細胞和人胚胎細胞上的應用，也引發(fā)了大量的社會(huì )和倫理問(wèn)題。CRISPR是大多數細菌及古細菌中的一種獲得性免疫方式。你肯定也有類(lèi)似的好奇，為什么我們在被病毒感染一次之后，為什么人體會(huì )形成免疫力？其實(shí)CRISPR就是答案。CRISPR在細菌體內起適應性免疫的作用。當人體感染病毒時(shí)，CRISPR先把病毒的DNA片段整合進(jìn)人體細胞自己的基因組，然后通過(guò)轉錄RNA，用于識別同一種病毒。識別后，細胞的Cas蛋白會(huì )根據轉錄RNA的指引，來(lái)切斷病毒的DNA，從而實(shí)現對病毒DNA的破壞。打個(gè)比方，如果把CRISPR想象成一個(gè)精確制導的導彈系統，轉錄RNA就像是導航系統，精確定位病毒；Cas蛋白就像是導彈，能夠摧毀病毒的DNA。CRISPR技術(shù)其實(shí)就是利用了CRISPR系統中RNA引導Cas蛋白去切斷目標DNA的這一個(gè)步驟，實(shí)現了基因的編輯技術(shù)。從此，人類(lèi)找到了改寫(xiě)生命密碼方法。當然，CRISPR技術(shù)在全球爆火還有一個(gè)重要原因是因為它成本低廉、技術(shù)門(mén)檻低。2.合成生物學(xué)可以做什么？
未來(lái)十年，合成生物學(xué)將會(huì )徹底變革農業(yè)、飲食和醫療領(lǐng)域。在此，我選擇了六種在未來(lái)十年將改變世界的合成生物學(xué)商業(yè)化產(chǎn)品，它們最能彰顯出合成生物學(xué)過(guò)去20年在設計和工具開(kāi)發(fā)方面的發(fā)展成就，而且這些產(chǎn)品在現在或2021年初就可以在市場(chǎng)上獲取到。前三個(gè)產(chǎn)品是由工程細胞或酶催化產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，分別是大豆血紅蛋白（leghemoglobin）、西格列?。⊿itagliptin， 商品名：佳糖維）和二元胺。后三個(gè)產(chǎn)品則是工程細胞本身，分別是工程改造的細菌、CAR-T免疫療法以及經(jīng)過(guò)基因編輯的大豆。多項合成生物學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)步驅動(dòng)了這些產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，包括代謝工程、定向進(jìn)化（2018年諾貝爾獎）、自動(dòng)化驅動(dòng)的菌株改造、宏基因組信息挖掘、基因線(xiàn)路設計以及基因（組）編輯（2020年諾貝爾獎）。①I(mǎi)mpossible Foods公司的人造肉漢堡肉類(lèi)中的血液，特別是其中的血紅蛋白對于漢堡的味道非常重要。Impossible Foods利用巴斯德畢赤酵母生產(chǎn)大豆血紅蛋白，然后將其添加到人造肉餅中來(lái)改善漢堡的風(fēng)味。Impossible Foods改造和優(yōu)化酵母菌種涉及到DNA合成、DNA組裝（Gibson Assembly）、遺傳元件庫建設以及自誘導的正反饋基因線(xiàn)路設計。與傳統牛肉餅的生產(chǎn)方式相比，由于不需要養殖真正的肉牛，Impossible Foods所需的土地減少了96％，溫室氣體減少了89％。在全球范圍內，其產(chǎn)品已經(jīng)在超過(guò)30000家餐廳和15000個(gè)雜貨店中售賣(mài)。Januvia，也叫做西格列汀或者佳糖維，通過(guò)抑制「二肽基肽酶-4（DPP-4）」活性從而降低血糖水平（DPP-4會(huì )促進(jìn)降血糖激素的降解，導致血糖水平升高）。在現有大約10^7個(gè)處方中，西格列汀的開(kāi)方數量排名在95位，擁有13.5億美金的年銷(xiāo)售額。西格列汀的分子結構中具有立體構象專(zhuān)一的氨基，使用化學(xué)方法很難合成（往往需要重金屬和高壓的條件）。從節桿菌屬的具有右旋選擇性的轉氨酶開(kāi)始，科研人員利用計算方法打開(kāi)了轉氨酶與底物反應的「結合口袋」，緊接著(zhù)利用多輪定向進(jìn)化優(yōu)化了生產(chǎn)條件下的酶活性。最終的轉氨酶有27個(gè)氨基酸突變，可實(shí)現超過(guò)99.95％的西格列汀生產(chǎn)純度。類(lèi)似的方法也已用于生產(chǎn)抗HIV病毒藥物——依斯拉韋（正在處于2期臨床試驗）的生產(chǎn)中。依斯拉韋的生物代謝途徑涉及到5種酶的級聯(lián)反應，所有這些酶都經(jīng)過(guò)了定向進(jìn)化的優(yōu)化。但是生產(chǎn)西格列汀和依斯拉韋的起始化合物自身高度氟化或含有炔基，使用生物酶很難生產(chǎn)，需要在生產(chǎn)中進(jìn)行化學(xué)步驟處理。③ Zymergen用于電子產(chǎn)品的薄膜—HyalineZymergen的Hyaline是利用生物來(lái)源的單體制成的聚酰亞胺膜。聚酰亞胺薄膜，具有出色的機械性能和熱/化學(xué)穩定性，但是它們自身顏色會(huì )阻止需要透明性的應用。而Hyaline膜清晰通透，且兼具柔性和穩固性，適用于柔性電子產(chǎn)品（例如，可折疊智能手機和可佩戴電子設備），相關(guān)的產(chǎn)品將在2021年初推出。Hyaline由工程改造菌株生產(chǎn)的二胺單體制作而成—Zymergen正利用一系列自動(dòng)化機器平臺并行構建數百萬(wàn)個(gè)菌株，并通過(guò)人工智能從數據中進(jìn)行學(xué)習，用于下一輪菌株的設計和優(yōu)化，從而提升菌株的生產(chǎn)效率。類(lèi)似的生物鑄造廠(chǎng)正在全球范圍內興起，這將進(jìn)一步加快合成生物學(xué)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)步伐。農作物需要添加氮素才能獲得高產(chǎn)。氮素的化學(xué)工藝生產(chǎn)過(guò)程消耗了全球能源的1-2％。雖然從空氣中固氮的細菌可以用作生物氮肥，但它們無(wú)法用于谷物作物（比如玉米，小麥，水稻）。Pivot Bio公司開(kāi)發(fā)了第一種基于γ-變形桿菌（KV137）的玉米生物肥料—該細菌作用于玉米根部，并具有固氮的必要基因。但是，僅僅是具有這些基因并不代表具有固氮能力，Pivot Bio還使用了合成生物學(xué)方法對KV137基因組進(jìn)行了重塑，最終使相關(guān)的固氮基因得以表達。這種細菌是液體肥料PROVEN的活性成分。PROVEN可將化學(xué)肥料的需求量減少12公斤/英畝（1英畝約等于6.07畝），同時(shí)將產(chǎn)量提高147公斤。與化學(xué)肥料不同，雨水不會(huì )將氮浸到地下水（一種主要的污染源）中，也不會(huì )以溫室氣體N2O的形式釋放到大氣中。2020年，PROVEN的使用面積為25萬(wàn)英畝，到2021年將擴大到數百萬(wàn)英畝。工程細胞的治療手段被描述為“醫學(xué)的第三大支柱”。Kymriah（Tisagenlecleucel）是首個(gè)獲得FDA批準的此類(lèi)療法——CAR-T免疫治療。我們可以分離患者的T細胞，在體外對其進(jìn)行工程改造使細胞可以表達嵌合抗原受體（CAR），最后改造后的T細胞被重新引入患者體內，對癌癥細胞進(jìn)行靶向清理。這些改造后的細胞可以在體內持續數年甚至數十年。Kymriah表達的是靶向癌細胞上CD19抗原的融合抗體，對于復發(fā)或難治愈性患者的緩解率高達83％。Kymyriah和類(lèi)似的Yescarta（公司：Gilead）在今年將創(chuàng )造約10億美元的年銷(xiāo)售額。截至2020年夏季，已經(jīng)有671種CAR-T療法正在處于臨床試驗中。這些療法大多針對血癌，但越來(lái)越多的療法也可以治療實(shí)體瘤、自身免疫性疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥）和病毒感染（例如HIV）。建立有效的生物療法將需要合成調控網(wǎng)絡(luò )（“遺傳線(xiàn)路”）。在哺乳動(dòng)物細胞加入帶有邏輯調控的遺傳設計可以克服第一代CAR-T的局限性：靶向單一癌癥抗原可能導致脫靶毒性（誤殺死健康細胞）；如果癌癥抗原突變，耐藥性也會(huì )產(chǎn)生?；蚓€(xiàn)路可以整合來(lái)自多個(gè)傳感器的信息：“與門(mén)”增加特異性，而“或門(mén)”則可以防止耐藥性出現。我們也可以使用藥物分子或腫瘤環(huán)境的特定信號控制CAR-T在時(shí)間與空間上的活性。細胞因子釋放綜合征是免疫療法中常見(jiàn)且可能危及生命的副作用，“安全開(kāi)關(guān)”的設計可以解決該問(wèn)題—在在患者發(fā)生免疫分子風(fēng)暴的時(shí)候觸發(fā)CAR-T細胞的快速消耗。遺傳線(xiàn)路對基因表達的變化很敏感，當使用慢病毒將他們隨機整合到基因組中可能會(huì )導致不同的響應效果。這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)使用基因編輯來(lái)確?；蚓€(xiàn)路插入特定“Landing Pad（著(zhù)陸區）” ——明確的基因組位置來(lái)解決?？傊?，遺傳線(xiàn)路和基因編輯是控制細胞療法在何時(shí)何地發(fā)揮作用的關(guān)鍵技術(shù)，無(wú)論它們是患者來(lái)源的免疫細胞還是工程菌（例如，在臨床試驗中，Synlogic的使用工程大腸桿菌治療苯丙酮尿癥的療法）。⑥ Calyxt公司的高油質(zhì)大豆油—CalynoCalyno于2019年推出，是進(jìn)入美國食品供應的首個(gè)經(jīng)過(guò)基因組編輯的植物油產(chǎn)品。大豆油占種子油的90％，但其中的亞油酸含量很高—亞油酸不穩定，在油炸鍋中會(huì )迅速降解。其他的處理方式也會(huì )產(chǎn)生不健康的反式脂肪。Calyxt通過(guò)對大豆基因組進(jìn)行編輯使兩個(gè)脂肪酸去飽和酶基因失活，從而減少了不穩定亞油酸的產(chǎn)生。經(jīng)過(guò)基因編輯的大豆產(chǎn)生含80％油酸的油，而未編輯的大豆僅含20％。Calyxt利用的是TALENs基因編輯技術(shù)。TALENs編輯后的基因缺失較少且沒(méi)有重組DNA存在，從而簡(jiǎn)化了監管審批。目前Calyno的大豆現已種植在約100000英畝的土地上。基因編輯技術(shù)徹底革命了生物技術(shù)。較早的編輯技術(shù)如TALENs雖然可以精確的對基因組進(jìn)行改造，但它們設計起來(lái)很繁瑣。CRISPR /Cas9解決了這個(gè)問(wèn)題：易于設計的引導RNA將Cas9核酸酶引導至其靶標，可以精準的進(jìn)行基因組DNA的替換、缺失或插入。在未來(lái)十年中，更多的經(jīng)過(guò)基因編輯的產(chǎn)品將會(huì )進(jìn)入市場(chǎng)，尤其是在農業(yè)和醫學(xué)領(lǐng)域：通過(guò)基因組編輯的36種農作物（包括140個(gè)變種）提高了產(chǎn)量和營(yíng)養，可以抵抗感染和害蟲(chóng)，并且耐受性都得到了進(jìn)一步的提升，比如味道更好的綠芥末（公司：Pairwise）或者產(chǎn)量提高的糯玉米（公司：Corteva）可能是首個(gè)利用CRISPR編輯的食物供應產(chǎn)品（2021年左右推出）。畜禽、家禽和魚(yú)類(lèi)也正在被基因組編輯，包括無(wú)角牛（消除了物理上的脫角）、長(cháng)（Chang）毛的綿羊、產(chǎn)人乳清蛋白牛奶的山羊、抗病毒的豬和不含過(guò)敏原的雞蛋。豬的基因組經(jīng)過(guò)編輯，可以更好地作為人體替代器官，并于今年進(jìn)行了臨床前試驗，這可以緩解全球移植器官的短缺現狀（公司：?jiǎn)⒑?/ eGenesis）。合成生物學(xué)正處于創(chuàng )新的風(fēng)口浪尖。在接下來(lái)的十年中，將會(huì )有更多產(chǎn)品由合成生物學(xué)驅動(dòng)其卓越的性能。在2030年，撰寫(xiě)這樣的評論文章可能需要在數百種（甚至數千種）產(chǎn)品進(jìn)行挑選。隨著(zhù)人口增加，發(fā)酵產(chǎn)品的增加，繼續使用糖來(lái)制造消費品變得不太可行。在接下來(lái)的幾十年中，我們需要開(kāi)發(fā)新的微生物底盤(pán)從替代來(lái)源獲得碳原料，比如廢塑料或大氣中的CO2。淡水也是一種有限的資源，我們可以開(kāi)發(fā)嗜鹽的生物底盤(pán)在海水生物反應器中生長(cháng)和發(fā)酵。利用無(wú)細胞體系發(fā)酵也可以減少用水、物理足跡（如碳足跡），同時(shí)也有減少細胞體系不確定性的潛力。在2030年之后，產(chǎn)品將轉向「系統」，而不是單個(gè)細胞或者體系。在這些系統中，經(jīng)過(guò)設計的生物細胞可以作為群體協(xié)同工作，或者集成到非生命材料或電子產(chǎn)品之中。在農業(yè)方面，工程植物和細菌共生物相互協(xié)同，作為一個(gè)整體控制基因表達來(lái)響應不同的環(huán)境條件。類(lèi)似于酸奶或奶酪的細菌，未來(lái)的漢堡肉餅可以使用細菌、真菌和動(dòng)物細胞群體來(lái)生產(chǎn)，它們可以共同建立復雜的結構合成具有獨特營(yíng)養和風(fēng)味的分子。建筑材料可以嵌入改造的細胞實(shí)現自我修復或清除空氣污染的功能。包含在油漆中的工程生物系統可以防止船體生物污染、減少管道腐蝕或者穩固土壤結構。工程活細胞與電子設備耦合產(chǎn)生的機器人可以利用自然環(huán)境中的能量，使用生物傳感器進(jìn)行導航或者實(shí)現更好的腦機結合。要完全實(shí)現這些激動(dòng)人心的功能，我們需要非?？煽康脑O計工具，同時(shí)原型設計也需要在現實(shí)環(huán)境中測試。合成生物學(xué)在各領(lǐng)域的應用展望
合成生物的文章這應該只是一個(gè)開(kāi)始，后續我會(huì )對具體企業(yè)進(jìn)行進(jìn)一步分析。對于合成生物的投資機會(huì )，我個(gè)人是非?？春玫?。其一，中國在合生生物領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位；其二，中國的市場(chǎng)容量巨大，合成生物的應用在中國市場(chǎng)上想象空間巨大；其三，合成生物本質(zhì)是工程學(xué)和生物學(xué)，未來(lái)的應用領(lǐng)域一大塊在制造業(yè)。在碳中和的背景下，疊加中國制造2050，合成生物的想象空間很大。
綜上，我看好未來(lái)合生生物的賽道。但在這個(gè)產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展期的前期，個(gè)人建議布局多家企業(yè)，而不要押寶單個(gè)企業(yè)。我會(huì )在A(yíng)股和港股分別建倉幾家合成生物企業(yè)，以作為督促我進(jìn)一步的學(xué)習分析。
參考資料：
《合成生物學(xué)——屬于未來(lái)的生產(chǎn)方式》 華安證券
《破天機：基因編輯的驚人力量》珍妮佛.杜德娜
《2021年第二季度合成生物學(xué)風(fēng)險投資報告》Synbiobeta
《生物技術(shù)革命正在發(fā)生，我們距離阿凡達世界還有多遠？》范陽(yáng)
《合成生物學(xué)的發(fā)展與挑戰》 孟凡康
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