細胞是生物學(xué)中構成生物體的基本單位，也會(huì )經(jīng)歷“生老病死”的過(guò)程。其中，細胞的分裂、復制是細胞壽命的“風(fēng)向標”，也是生物體生長(cháng)、發(fā)育和繁殖的基礎。一旦細胞停止分裂，生物體便迎來(lái)了衰老。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，如果能夠打破細胞分裂的天花板，衰老將距離人類(lèi)更遙遠。
當然，理想總是很美好。有時(shí)候細胞的無(wú)限繁殖可能會(huì )帶來(lái)大問(wèn)題，比如癌細胞的無(wú)限增殖造成了癌癥的發(fā)生和發(fā)展。如果能夠進(jìn)一步了解生物體內調控細胞分裂的通路，或許將為人類(lèi)抗衰老、抗癌帶來(lái)新的突破。
最近，由華盛頓州立大學(xué)、東北林業(yè)大學(xué)、賓夕法尼亞州立大學(xué)等中外研究人員共同帶來(lái)的一項研究報告指出，存在著(zhù)一個(gè)名為 VNTR2-1 的基因，能夠調控人類(lèi)壽命和癌癥進(jìn)展，如果去除該基因，便能夠關(guān)閉癌細胞無(wú)限繁殖的道路，“釜底抽薪”般抑制腫瘤生長(cháng)。這為衰老和癌癥治療帶來(lái)了新的思路。
相關(guān)報告以Polymorphic tandem DNA repeats activate the human telomerase reverse transcriptase gene為題發(fā)表在PNAS上。
https://doi.org/10.1073/pnas.2019043118
事實(shí)上，在解開(kāi)細胞消亡背后機制的過(guò)程中，科學(xué)家們發(fā)現了一種位于染色體頂端的被稱(chēng)為端粒的物質(zhì)。通常，細胞每分裂一次，端粒就縮短一些，而當端?？s短到極限程度時(shí)，細胞便無(wú)法繼續分裂，因此端粒也被視為是“生命時(shí)鐘”。
不過(guò)，這個(gè)時(shí)鐘有時(shí)候也會(huì )失效。1984年開(kāi)始，分子生物學(xué)家們逐漸發(fā)現，存在著(zhù)能夠維持端粒長(cháng)度的端粒酶，僅在造血細胞、干細胞、生殖細胞等少數細胞中起作用，尤其是端粒酶逆轉錄酶（hTERT），與癌變密切相關(guān)。因此，了解端粒酶如何被調節和激活，以及對部分細胞的“偏愛(ài)”原因，或許將成為人們阻止癌癥發(fā)生和發(fā)展、減緩衰老的突破口。
在這項試驗中，研究人員首先使用細菌人工染色體（BAC）鑒定了影響hTERT轉錄的關(guān)鍵啟動(dòng)子，其中，VNTR2-1引起了研究人員的關(guān)注，因為它含有大量的增強子共識點(diǎn)位。一旦使用基因編輯工具去除細胞中的VNTR2-1，hTERT啟動(dòng)子的活性便下降了10-30倍。并且在黑色素瘤細胞系MelJuSo中，VNTR2-1的缺失導致癌細胞分裂到第63代后停止繁殖，而如果使用hTERT逆轉錄病毒轉導，停止分裂的癌細胞端粒便會(huì )拉長(cháng)，并持續分裂超過(guò)110次。
這些數據表明，VNTR2-1基因是影響細胞增殖的關(guān)鍵，它的缺失導致了端?？s短，影響了癌細胞的增殖能力。
經(jīng)hTERT逆轉錄病毒轉導后，癌細胞持續增殖
VNTR2-1的缺失是否會(huì )進(jìn)一步影響癌癥的發(fā)展呢？研究人員使用異種移植腫瘤模型評估了VNTR2-1在癌癥發(fā)展中的作用。結果顯示，在植入了缺失VNTR2-1基因的癌細胞后，小鼠模型中腫瘤生長(cháng)十分緩慢，甚至有一些發(fā)展起來(lái)的腫瘤在第63天時(shí)突然消失無(wú)蹤，說(shuō)明VNTR2-1是腫瘤生長(cháng)的必要條件，敲除該基因便會(huì )抑制腫瘤生長(cháng)，甚至令腫瘤自發(fā)消亡。
既然端粒長(cháng)度與人類(lèi)壽命有關(guān)，那么VNTR2-1是否會(huì )對人類(lèi)衰老產(chǎn)生影響？研究人員隨后在喬治亞州百歲老人研究項目中隨機篩選了一些百歲老人（年齡區間為98-108歲）進(jìn)行了DNA基因分析，并以項目中20-59歲的參與者數據作為參照。結果顯示，長(cháng)壽的老人往往擁有更長(cháng)的VNTR2-1等位基因，表明VNTR2-1的長(cháng)度是人類(lèi)壽命的重要影響因素。
VNTR2-1的長(cháng)度與人類(lèi)壽命密切相關(guān)
當然了，VNTR2-1序列短并不意味著(zhù)壽命會(huì )更短。這項研究的領(lǐng)導者、華盛頓大學(xué)藥學(xué)與制藥科學(xué)學(xué)院教授Jiyue Zhu表示，這可能意味著(zhù)端粒酶基因活性較低，人們患癌癥的可能性也更低。
事實(shí)上，幾十年前科學(xué)家們便提出，端?？s短可能是人體抵御癌癥的一個(gè)手段。2020年，《eLife》上的一項報告提供了第一個(gè)證據，通過(guò)分析具有特殊癌癥史的家族患者的基因突變，指出端?？s短有助于預防人類(lèi)癌癥。
DOI: 10.7554/eLife.61235
總之，這項新研究彌補了端粒研究中的空缺，表明VNTR2-1可能是端粒酶調節網(wǎng)絡(luò )中的一部分，這為人類(lèi)對廣泛疾病的易感性研究奠定了基礎。
參考資料：
1.https://www.pnas.org/content/118/26/e2019043118
2.https://medicalxpress.com/news/2021-07-potential-role-junk-dna-sequence.html
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